The most coveted Biotech by the next generation of drug kings

哪裏才是 GLP-1 的下一城？

在不斷的產品迭代和市場競爭普及的背景下，諾和諾德的司美格魯肽已經明顯感受到了來自禮來以替爾泊肽為首的產品組合壓力。這不禁讓投資者思考，當人們對減重的絕對值顆粒度脱敏之後，巨頭如何鞏固和爭奪這碩大的代謝份額？

幾乎所有的言論都指向 “如何更健康的減重”。而其中，肌肉保護更是成為創新浪潮的 “風暴眼”，禮來用真金白銀收購 Versanis 和投資 BioAge Labs 預示了這一趨勢。

在遙遠的大洋彼岸，一家中國 Biotech 的表現，也在牽動 GLP-1 巨頭們乃至全球市場投資者的目光。

8 月 19 日，來凱醫藥-B(02105) 公佈 2024H1 業績報告並舉行了中期業績説明會。公司貫徹了高效資金運用、聚焦核心管線的策略，目前現金及存款餘額足夠支持公司未來兩年的運營。

用 “麻雀雖小，五臟俱全，雙翼漸豐” 來形容來凱醫藥可謂恰當，儘管目前公司市值較小，但體內積蓄着成長為雄鷹的管線力量，分別是已經進入臨牀階段有望成為 GLP-1 最佳減重伴侶的 ActRII 抗體 LAE102、手握三期臨牀劍指乳腺癌&前列腺癌兩大適應症的 AKT 抑制劑 LAE002。

2024H1 在管線聚焦策略高效執行下，來凱醫藥這兩大管線在報告期內取得了超預期的進展，LAE102 在 2024 年 6 月完成首例受試者給藥併成為全球首個進入臨牀的 ActRIIA 抗體，而 LAE002 則是在 2024 年 5 月完成了 HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌三期臨牀的首例患者入組，兩大管線臨牀推進速度比公司原計劃有了極大的提前。

更令投資者矚目的是，來凱醫藥憑藉着自身對 ActRII 領域的深厚研究積累，在推進 LAE102 進入臨牀的同時公司還構建起了圍繞 ActRII 通路新藥研發平台，產品組合包括 LAE103（ActRIIB 抗體）和 LAE123（ActRIIA/IIB 雙靶點抑制劑）等。

01 “減重伴侶” 價值水漲船高

縱覽過去 60 個交易日，來凱醫藥的股價/市值受到 ActRIIA 抗體 LAE102 進展刺激而出現較大的波幅，可見市場投資者對於該管線預期、進展及成敗擁有高度的敏感性。

毫無疑問，這很大程度歸功於 GLP-1 類藥物強大的覆蓋人羣&放量速度，間接性的推動了 “減重伴侶” 藥物管線價值的水漲船高。

GlobalData 指出：GLP-1 受體激動劑市場正以 “前所未有的” 速度增長，2023 年 GLP-1 受體激動劑在美國、法國、西班牙、德國、意大利、日本和英國七個主要市場的銷售額為 250 億美元，預計 2033 年其市場價值將超過 1110 億美元。

GLP-1的市場張力有多恐怖？

K 藥從 100 億美元銷售額到 200 億美元用了 3 年的時間，而司美格魯肽實現這樣的跨越僅用 1 年。同時其潛力遠未被開發，諾和諾德財報指出：截至2023年 5月，GLP-1類藥物處方量滲透率僅 5.5%，仍有巨大的開發潛力。

但對於諾和諾德、禮來而言，GLP-1 類藥物帶來的副作用是不可忽視的。海外分析師預計 2024 年，GLP-1 減肥市場分別由諾和諾德、禮來各佔 50% 市場份額。無論是司美格魯肽還是替爾泊肽，在 68 周長期的臨牀隨訪中都觀察到患者的肌肉流失，司美格魯肽平均 8.36kg 的脂肪體重下降伴隨着 5.26kg 瘦體重的下降，替爾泊肽 33.9% 脂肪體重的下降伴隨着 10.9% 的瘦體重下降，這意味着使用 GLP-1 藥物減去的體重中總是會伴隨着大約 25%~40% 的肌肉流失。

肌肉流失的危害，正在堅硬地給 GLP-1兩大類主力使用人羣帶來衝擊。

Healthline 今年 5 月發文：GLP-1 藥物使體重迅速減輕，會導致肌肉流失，骨密度降低，導致肌少症，而過去肌少症通常與衰老有關。值得注意的是，從糖尿病的維度看（肥胖是引發糖尿病的高危因素），全球 5.37 億成年人患有糖尿病，有國外研究顯示：糖尿病患者中，合併超重/肥胖者比例高達 65.3%。其中，全球中老年糖尿病患者佔比大約 20%，可以推算這一類中老年糖尿病合併肥胖患者超過0.7億人（還未考慮肥胖但潛在糖尿病高危的中老年患者），服用 GLP-1 快速減重將加大這類人羣患骨質疏鬆症、發生骨折殘疾、免疫力降低等風險，嚴重者危及生命。

使用 GLP-1 快速減重導致肌肉流失負反饋的，還有近來被熱議的 “司美格魯肽臉”，在減重過程中人臉部彈性蛋白含量下降，同時皮下脂肪和肌肉大幅減少，會使臉部失去支撐產生皺紋和皮膚鬆弛。如今，大量女性甚至部分男性因 “醫美” 或 “改善容貌” 需求利用 GLP-1 藥物達到目的，在美國 “司美格魯肽臉” 後遺症更是讓面部提升手術量同比增長約 8%；試問如果能夠通過 “GLP-1+ 伴侶 X” 的組合規避，誰又願意去動刀呢？

不難看出，中老年肥胖人羣、愛美女性及男性羣體佔當前全球肥胖人羣並不在少數，這將成為減重伴侶的首要目標羣體，潛力巨大。

已經入局的巨頭禮來，以及眾多 MNC巨頭，未來將成為推動減重伴侶市場教育的重要力量。

推動 GLP-1 聯合以 ActRIIA/B 靶點為首的伴侶藥物，對禮來提升 GLP-1 產品組合總量規模、發揮 GLP-1 產品擴圍邊際效應等十分有利。

目前使用司美格魯肽、替爾泊肽停藥反彈具備大量的臨牀數據支撐，大量人羣在反覆使用 GLP-1 減重，無形之中不僅提升了體脂率，還加快了肌肉的流失。那麼如果使用 GLP-1+ActRII 組合將有望更好的解決肌肉過快流失的問題；其次，GLP-1+ActRII 用藥組合已有臨牀數據證明能夠實現真正的減脂增肌，這對於現有的 GLP-1 使用者以及潛在擔憂使用 GLP-1 增加身體風險的人羣非常有吸引力。

GLP-1 已經成為超級重磅炸彈，“打包” 推廣減重伴侶藥物對於禮來這樣的 MNC 來説是相互成就的雙贏結果；一來減重伴侶能夠鞏固 GLP-1 藥物的市場地位和生命週期，二來充分利用現有 GLP-1 藥物覆蓋患者的影響力去推廣組合藥物，大概率可派生一個數十億美元的新重磅炸彈。最典型的例子莫過於默沙東 K 藥，在佔位了各大腫瘤適應症一線免疫治療藥物後，利用 K 藥免疫基石的影響力聯用各種化療藥物、ADC 藥物來進行更多適應症的佔位，一來延長 K 藥的生命週期和在專利期榨取產品足夠的價值，二來派生其他聯用藥物帶來的銷售額，ADC 藥物的加速增長證明了這一點。

多重因素疊加下，市場對於減重伴侶分子的價值正在覺醒。

減重伴侶分子近來市場交易呈現神挖早期資產、高溢價化的重要特點，前者是全球缺乏進入臨牀階段的相關分子，後者則是揭示了 MNC 巨頭和資本對於這一領域的價值覺醒與認可。如 5 月阿斯利康對核心管線靶點為 ActRII 的 SixPeaksBioAG 進行 A 輪投資外，還計劃提供 8000 萬美元的額外非稀釋性融資，並且獲得收購 SixPeaks 的獨家選擇權。

如此一來，擁有全球領先管線 Bimagrumab的 Versanis已被禮來近 20億美元收購，已進入臨牀階段後快速入組患者的來凱醫藥 ActRIIA單抗 LAE102顯得異常的亮眼。

02 已驗證的 ActRII靶點，來凱一網打盡

減重伴侶百花齊放，為什麼偏是 ActRII靶點？

圍繞減重伴侶這個領域，目前全球研發百花齊放，減脂增肌靶點包括 ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2 等，也有解決 GLP-1 停藥反彈的靶點 NLRP3，更有靶向胰澱素 Amylin 這樣的食慾抑制劑。

ActRII 之所以被認為是 “減重伴侶” 領域皇冠上的明珠，不僅其是累計 BD 交易、投融資金額最高的頂流靶點之一，同時還是全球臨牀進度一騎絕塵的減肥伴侶靶點，其中 Bimagrumab 已經進入二期臨牀尾聲，在二期臨牀中已經歷經了較大樣本量患者的療效驗證，成藥性不存在太大的問題。

據 Versanis 早前公佈的 48 週二期臨牀針對 75 名 2 型糖尿病的超重或肥胖患者數據顯示，相比安慰劑，儘管 Bimagrumab 治療組的體重只下降了 6.5%，但可促成患者約 22% 脂肪含量的丟失，並且增加 4.5% 的無脂體重。更重要的是，相比一般的 GLP-1 藥物，Bimagrumab 治療組患者停止治療 12 周內並未觀察到體重的增加。

近期，Bimagrumab 可能迎來聯合司美格魯肽 IIb 期臨牀結果，兩款聯用藥物的相互作用是否會帶來 “1+1＞2” 的價效，長期使用的安全性如何，都需要重點關注。

目前，全球 ActRII受體靶點進入臨牀的只有禮來 Bimagrumab和來凱醫藥的 LAE102，Bimagrumab的快速推進，將顯著推升來凱醫藥的內在價值。

來凱醫藥正在全力推進 LAE102 的臨牀，從 LAE102 減重臨牀 IND 獲批到首例入組患者完成給藥，前後時間跨度僅 40 天左右，遠快於一般臨牀入組速度。

值得重點關注的是，對於 ActRII 靶點的佈局，來凱醫藥有着自己的策略和構思。

LAE102 是一款靶向 ActRIIA 的抗體，而 Bimagrumab 則是一款同時靶向 ActRIIA 和 ActRIIB 抗體（強 B 弱 A），可見來凱醫藥並非 Follow，而是有着自己的構思。

從 Bimagrumab 説起，其特點在於拮抗 ActRIIB 的活性遠高於 ActRIIA。以兩個受體的作用出發，ActRIIB 被認為是體內平衡期間肌肉生長抑制素的主要受體，而 ActRIIA 在肌肉再生和脂質代謝中或起着更加至關重要的作用。

結合 Bimagrumab 過往在包涵體肌炎、COPD 等多個適應症上的失利，不排除 Bimagrumab 有可能因為 “重 B 輕 A” 而需要很大的劑量才能達到既定的減重增肌效果，同時 Bimagrumab 在已有二期臨牀中最常見的不良事件是腹瀉和肌肉痙攣，這也讓部分投資者擔心 Bimagrumab 和 GLP-1 胃腸道不良反應疊加導致安全性風險上升。

來凱醫藥創始人呂向陽博士作為當年 Bimagrumab在諾華的研發領導者之一，極有可能因為察覺到了 Bimagrumab 這個細節，所以在來凱醫藥首個推出的 ActRII 管線為靶向 ActRIIA 的抗體，摒除 ActRIIB 帶來的影響，增強減重增肌的目的。

LAE102 此次在週一説明會上的臨牀前研究也有部分印證，在肥胖小鼠模型的三週試驗中，LAE102 作為單藥有增肌減脂效果。另外跟司美格魯肽聯用的話，可以看到更多脂肪的減少，以及顯著的肌肉保護作用。

當然，目前仍未有臨牀數據 ActRIIA、ActRIIB 兩個受體亞型之間如何協調工作，以及分別拮抗這兩個受體亞型對療效和不良反應的影響。來凱醫藥進行了 “多手佈局”，其管線體系中不僅佈局了靶向 ActRIIA 單抗候選藥物 LAE102、靶向 ActRIIB 單抗候選藥物 LAE103，還有同時對 ActRIIA/ActRIIB 強抑制的雙靶點抑制劑 LAE123，多個管線佈局能夠使公司有機會擴展到其他肌肉或代謝領域疾病。

同時，這種組合策略的好處在於極大提升成功對外 BD 的概率及價值；大概率通過靶點分子組合打包 BD 的方式，提升交易的價碼，提升授出方的議價權。

03 價值升維，小而美 Biotech短長結合

或許有投資者可能認為 LAE102 這樣的早期資產，無法計價入來凱醫藥的市值或價值當中。顯然，來凱醫藥擁有短長結合的管線佈局體系，除了 LAE102 這樣的前沿管線提供源源不斷的 BD 預期情緒價值外，還有臨近商業化的 AKT 抑制劑 LAE002 和臨牀後期 CYP17A1/CYP11B2 雙靶點抑制劑 LAE001 提供更多的短中期商業化催化活力。

在乳腺癌和前列腺癌兩大適應症上，AKT抑制劑 LAE002推進速度大超預期，有望分別成為對應適應症中潛在的 Best in class和 First in class。

來凱醫藥計劃在九月舉辦的 2024 ESMO 大會上公佈 LAE002 聯合氟維司羣二線治療局部晚期或轉移性 HR+/HER2-乳腺癌患者的 Ib 期數據，31 位全受試者人羣、以及伴有 PIK3CA/AKT1/PTEN 改變的亞組人羣中，該療法都顯示出積極的抗癌療效和良好的耐受安全性；從既往 LAE002、Capivasertib 公佈的臨牀數據進行非頭對頭比較，LAE002 公佈的小樣本數據對比阿斯利康 Capivasertib 三期數據取得了更好的 ORR，尤其在 PIK3CA/AKT1/PTEN 突變患者中。由此，來凱醫藥 5 月在國內啓動了針對 PIK3CA/AKT1/PTEN 改變的 HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌 III 期臨牀 AFFIRM-205，目前該臨牀正在全速、高效推進，入組工作進展順利，較原計劃大幅提前。

今年 5 月，來凱醫藥 LAE002 聯合 LAE001 治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的 III 期臨牀方案獲得 FDA 批准。LAE001 作為全球首款 CYP17A1/CYP11B2 雙靶點抑制劑，與 LAE002 組合療法在治療二線 mCRPC 領域具備驚豔療效，可顯著提升二線 mCRPC 患者的 rPFS，使患者實現充分的臨牀獲益。相比於 Capivasertib 三期 mCRPC 的治療組合（聯用多西他賽）LAE002 與 LAE001 的創新組合在 mCRPC 的三期大樣本療效更令人期待，這也與 Capivasertib 未來形成差異化，有望差異化搶佔市場份額。

來凱醫藥手握兩款全球前二的潛力管線，LAE002 深耕佈局兩大腫瘤適應症進入臨牀後期，LAE102 及組合靶點資產伴隨 GLP-1 攻城略地而持續站在風口上，兩者皆具備磅礴的 BD 預期，公司在發展戰略上並不困鬱，具備攻守兼備的能力。

結語：來凱醫藥是國內 Biotech 一道獨特的風景線，公司通過重點佈局代謝和腫瘤兩大風口方向將命運牢牢把握在自己手裏，屆時公司可選擇合適的時機、有利的條件將手中的兩款產品對外授出，收穫重磅收益，同時這些長短結合的臨牀催化及持續的 BD 合作預期將重構公司價值。

本文來源於瞪羚社；智通財經編輯：陳筱亦。