“舍大保小”，华北制药狂犬单抗提交上市又撤回，诸多疑团仍待解

本以为是惊喜，想不到等来的却是 “惊吓”。

12 日晚间，华北制药披露了公司重组人源抗狂犬病毒单抗注射液的注册进度。然而，让市场大吃一惊的是，据公司所述，子公司华北制药集团新药研究开发有限责任公司（下称 “新药公司”）已在今年 3 月主动撤回大规格重组人源抗狂犬病毒单抗注射液（规格：500 IU/2.5ml）的药品注册申请。

“这是基于对临床需求、市场情况、研发成本等因素调研分析后作出的决定。” 华北制药在当晚的公告中这样解释。公司同时表示，小规格重组人源抗狂犬病毒单抗注射液（规格：200 IU/1.0 ml）目前仍在审评审批中。

受此消息影响，华北制药股价应声下跌，13 日报收 10.22 元/股，跌 6.67%。

狗抗：华北制药的希望

重组人源抗狂犬病毒单抗注射液（rhRIG，简称狂犬单抗，业内俗称：“狗抗”）是新药公司自主研发的 1 类创新药，国家 “重大新药创制” 专项品种。

其作用机制及适应症是与人用狂犬疫苗联用，用以补充狂犬疫苗主动免疫过程中的抗体空白，可直接中和体内狂犬病毒，起到被动免疫作用，用于被狂犬或其它狂犬病毒易感动物咬伤、抓伤后的被动免疫。

公开资料显示，目前国内可用于狂犬病毒暴露后预防的被动免疫制剂有抗狂犬病血清和狂犬病人免疫球蛋白（HRIG），但尚无重组抗狂犬病毒单抗药物上市销售。

其中，狂犬病人免疫球蛋白（狂免）是目前临床上最常用的狂犬病被动免疫产品。狂免是由供浆员接种狂犬病疫苗后，待其血液抗体达到一定水平时捐献血浆，经提取而成，其缺点是血浆原料供应有限，且存在血源污染风险。

相较之下，抗狂犬病毒单克隆抗体属于新型的被动免疫制剂，可大规模生产和质量标准化，且不存在血源污染风险，是被动免疫制剂的发展方向。

也因此，“狗抗” 可以说是承载了华北制药的希望，若获批上市，不仅将是国内首个狂犬单抗，更有望大幅增加公司收入与利润向上弹性。

据西南证券测算，若取得 50% 空白市场渗透率，华北制药狂犬单抗产品接种量有望达到 300 万人份，销售峰值达 30 亿元。按照 30% 净利率计算，可为公司贡献 9 亿元净利润。而在过去三年，华北制药的净利润分别是 1.51 亿元、1.53 亿元和 0.97 亿元。

2007 年 6 月，华北制药首次提交临床试验申请狂犬单抗（200 IU/瓶，500 IU/瓶两个规格）的临床批件，2009 年 6 月获批临床，并分别于 2013、2018、2019 年完成 I、II、III 期临床试验。

其中，III 期临床试验采用随机、盲法、阳性对照设计，评价 rhRIG 联合人用狂犬病疫苗对比已上市的 HRIG 联合人用狂犬病疫苗在 III 级疑似狂犬病毒暴露人群中的有效性和安全性。

2020 年 4 月 7 日，该项目取得 III 期临床试验报告。结果显示 rhRIG 联合狂犬病疫苗在Ⅲ级疑似狂犬病毒暴露人群中注射后第 7 天，患者体内的狂犬病毒中和抗体几何平均浓度（GMC）非劣效于 HRIG 联合狂犬病疫苗。

经专家最终审核确认后，III 期试验结论为：狂犬单抗联合人用狂犬疫苗对Ⅲ级疑似狂犬病毒暴露人群的暴露后预防达到主要疗效和次要疗效终点，安全性良好，达到方案设定目标，试验药物狂犬单抗是安全、有效的。

2020 年 7 月初，华北制药提交了该产品的上市申请并获 CDE 受理。

公开资料显示，狂犬病高发地区主要集中在发展中国家，印度、非洲、中国是全球狂犬病发病率最高的三个地区。全球市场看，目前印度已有狂犬单抗品种上市。

印度血清研究所研发的重组抗狂犬病毒单抗注射液 Rabishield（SII RMab）于 2016 年 12 月在印度批准上市。其 II/III 期临床试验为单盲、随机、阳性对照临床试验研究。结果显示，在暴露后预防程序中与狂犬病疫苗联用时，SII RMAb 是安全的，在中和抗体产生方面非劣效于阳性对照狂犬病人免疫球蛋白治疗组。

印度 Zydus Cadila 开发的鼠源单抗混合制剂 Twinrab（RabiMabs) 于 2019 年 9 月在印度获得批准。RabiMabs 是两种鼠源抗狂犬病毒单抗 M777-16-3 和 62-71-3 形成的复方制剂。

值得一提的是，根据世界卫生组织建议，抗狂犬病单克隆抗体制剂应将针对病毒不同抗原位点的多株单抗组合成 “鸡尾酒式” 组合制剂，以保证单抗制剂对不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。因此，含有针对两种或两种以上具有不重叠表位的单克隆抗体产品被推荐列为优先研究领域。

目前，我国有 3 款在研抗狂犬病毒单抗，其中抗狂犬病毒单抗制剂有 1 种，即华北制药此次公告产品。另外，还有 2 款含有 2 种抗狂犬病毒单抗的组合制剂，分别来自华北制药和兴盟生物。

“舍大保小”，意欲何为

2020 年 7 月申报上市，又是优先审评品种，如果不出意外，华北制药狂犬单抗很有可能在今年获批上市。但就在即将功成名就的当口，公司却又突然撤销了大规格的注册申请。

因此，市场迫切想知道，这到底发生了什么？小规格的狂犬单抗还能上市吗？

按照华北制药公告所称，可以推测公司撤销大规格，保留小规格的狂犬单抗，主要是因为市场情况有变，相较大规格，小规格可能更加符合目前的临床需求。

但市场似乎并不认同这种解释，并对公司 “主动撤回上市申请 “的说法提出了质疑。

“如果 3 月撤回了申请，那理论上不应该有后续的审评审批流程，但为什么 4 月份还进入了药品注册现场检查？这究竟是未被批准还是主动撤回？” 有人发问。

而为了了解这个问题，华尔街见闻也咨询了一位地方药监系统的注册审评专家。该人士告诉华尔街见闻，企业主动撤销申请的情况还是比较常见的，原因也是多样的，并且企业可以出于各种考虑作出这个决定。

“主动撤回有个最大的好处就是，企业可以拿到 CDE 退回的资料另作他用，不是这样是拿不到这个资料的。” 对方说。

与此同时，另有业内人士分析认为，华北制药此番 “舍大保小” 可能是希望将重心放在被 WHO 推荐的抗狂犬病毒单抗组合制剂上。他并告诉华尔街见闻，“狂犬单抗根据体重进行注射，大规格使用上更为方便，但小规格浪费会更少”。

“我个人觉得，从此前披露的临床设计和数据来看，小规格产品获批问题不大。但从目前的审评进展来看，获批可能也没那么快。” 对方表示。

药智数据显示，目前华北制药小规格狂犬单抗的药品注册申请最近一次更新是今年的 5 月 12 日，目前这款产品正处于发补药学排队待审评状态。

值得注意的是，3 月份就已经撤回上市申请，但公司直到近半年后才予以公告，华北制药信披的不及时也受到了不少投资人的吐槽。

但从公开资料来看，要不是媒体 “乌龙” 报道的刺激，上市公司的这一则公告可能还会来得更晚。

其实，在 8 月 12 日，就有媒体发现，国家药监局官网发布的药品通知件待领取信息中，华北制药的狂犬单抗亦在其中。对此，报道误认为这款产品已获批。

但事实是，因为公司撤回，药审中心的审批结论为 “不批准”。

因此，华北制药 12 日晚间的公告也更像是对媒体报道的一种 “澄清”。而 13 日公司证券部工作人员亦向华尔街见闻确认，12 日当天 “接到了不少投资者的问询电话”。