减肥神药 “司美格鲁肽” 口服版渐行渐近，效果究竟如何？
马斯克：我在一个月时间里瘦了 9 公斤。
2022 年 8 月 29 日，马斯克在 Twitter 发文表示减肥成功，仅一个月的时间减掉了 20 磅体重（约 9 公斤）。在回答网友关于快速减肥秘诀问题时，他表示秘诀是禁食和 Wegovy。
Wegovy，是诺和诺德公司开发的司美格鲁肽（Semaglutide）的商品名，是一款胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂。该药物原本用于治疗 2 型糖尿病，由于具有出色的减重效果，于 2022 年 6 月份获得 FDA 批准作为减肥药上市。
马斯克的这条 Twitter 让司美格鲁肽爆火出圈，在普通人群中也得到了广泛关注。在国内，司美格鲁肽获批的适应症仅为 2 型糖尿病，尚未获批用于减肥，但这并不影响其在国内的销量。
根据诺和诺德发布的 2022 年度财报，司美格鲁肽总销售额近 120 亿美元，其中在中国销售额为 20 亿元人民币，自司美格鲁肽上市以来，诺和诺德市值已翻倍，达到 3400 亿美元，在药企中仅次于强生，超过了礼来、默沙东、罗氏、辉瑞、诺华这些制药巨头。
但诺和诺德凭借司美格鲁肽（Semaglutide）取得的 “盛况”，也面临着巨大的潜在挑战，礼来公司的替尔泊肽（Tirzepatide）的三期临床试验显示，在为期 72 周的治疗后，参与者平均体重减轻最高达 22.5%（24 公斤）。这是迄今为止通过药物减肥的最佳效果，超过了司美格鲁肽。
替尔泊肽能达到如此有益的效果是因为它是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重作用激动剂，而司美格鲁肽是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。
可以预见，替尔泊肽作为减肥药获批上市后，很可能抢占司美格鲁肽市场份额，留给司美格鲁肽的时间不多了。
2023 年 3 月 24 日，诺和诺德发布了口服版司美格鲁肽（Semaglutide）在治疗 2 型糖尿病的 3b 期临床试验的数据。
这项临床试验对比了更高剂量的口服司美格鲁肽（25mg、50mg）与此前已获批的 14mg 剂量在治疗 2 型糖尿病的效果。
该临床试验达到主要终点，在治疗第 52 周时，25mg 和 50mg 剂量的口服司美格鲁肽对糖化血红蛋白（HbA1c）的降低效果显著优于 14mg 剂量，减重效果也同样显著优于 14mg 剂量。
该试验达到了其主要终点，在第 52 周时，25mg 和 50mg 剂量的 HbA1c 显著降低，优于口服西莫芦肽 14mg 剂量的 HbA1c 降低。
从试验药物角度评估，患者平均基线 HbA1c 为 9.0%，14mg、25mg 和 50mg 剂量组患者 HbA1c 分别降低了 1.5%、1.9% 和 2.2%；患者平均基线体重为 96.4kg，14mg、25mg 和 50mg 剂量组患者体重分别降低了 4.5kg、7.0kg 和 9.2kg。
从治疗策略角度评估，患者平均基线 HbA1c 为 9.0%，14mg、25mg 和 50mg 剂量组患者 HbA1c 分别降低了 1.5%、1.8% 和 2.0%；患者平均基线体重为 96.4kg，14mg、25mg 和 50mg 剂量组患者体重分别降低了 4.4kg、6.7kg 和 8.0kg。
在这项临床试验中，口服司美格鲁肽的各个剂量似乎都具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良事件是胃肠道反应，绝大多数为轻度至中度，且会随时间推移而减轻。胃肠道不良事件在剂量增加期间最为突出，口服 25mg 和 50mg 组比口服 14mg 组更频繁。
诺和诺德执行副总裁 Martin Holst Lange 表示，很高兴看到这些临床试验结果，它进一步证明了口服司美格鲁肽对 2 型糖尿病患者的益处。如果需要额外的血糖控制或减肥，25mg 和 50mg 剂量是更高疗效的选择。
诺和诺德预计将于 2023 年在美国和欧盟申请监管批准。25mg 和 50mg 剂量的全球推广取决于产品组合的优先级和生产能力。
口服版司美格鲁肽能一定程度上缓解来自替尔泊肽的压力，针头注射对于部分人群来说是一个不易跨越的障碍，而口服版本无疑会有更高的接受度。当然，实际使用效果、副作用，以及价格，是更大的决定因素。
司美格鲁肽减肥原理
2021 年 6 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了诺和诺德公司开发的司美格鲁肽（Semaglutide）作用减肥药上市，商品名为 Wegovy。
该药物原本是用于治疗糖尿病，是胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂，能够模拟其作用，减少饥饿感、减少饮食、减少热量摄入，因此在减肥方面效果突出。
2021 年 2 月，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学期刊》（NEJM）发表了一项全球性大规模临床试验【1】，涉及全球 16 个国家 1961 人，临床试验结果表明，司美格鲁肽（Semaglutide）效果突出，相比安慰剂组，每周皮下注射 2.4mg 司美格鲁肽的实验组平均体重减轻了 15.3 公斤。
具体来说，四分之三的人体重减轻 10% 以上，超过三分之一的人体重减轻 20% 以上，这一减肥效果堪称 “改变游戏规则”，这也是人类首次通过药物实现之前只有外科手术才能达到的减肥效果。
更重要的是，使用司美格鲁肽（Semaglutide）后减肥的人，他们的腰围、血脂、血糖和血压等心脏病和糖尿病风险因素降低，整体生活质量也得到了改善。临床试验显示，恶心和腹泻是最常见的不良事件，但通常是短暂的，严重程度为轻至中度，并随着时间的推移而消退。
替尔泊肽减肥原理
2022 年 7 月，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学期刊》（NEJM）发表了礼来公司开发的减肥药物替尔泊肽（Tirzepatide）的随机对照双盲 3 期临床试验结果【2】。
这项临床试验结果显示，在为期 72 周的治疗后，参与者平均体重减轻最高达 22.5%（24 公斤）。这也是迄今为止通过药物减肥的最佳效果，超过了司美格鲁肽（semaglutide）在 3 期临床实验中的减肥效果。
司美格鲁肽是胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂，而替尔泊肽是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重作用激动剂。
激活 GLP-1 受体，能够减少饥饿感，从而减少饮食和热量摄入，而激活 GIP 受体可以减少饮食和热量摄入并增加能量消耗。二者结合，可以对体重、葡萄糖和脂质等代谢失调标志物产生更大影响。
若获得 FDA 批准作为减肥药上市，替尔泊肽将成为效果最好的减肥药物。
礼来公司表示，替尔泊肽是首个在 3 期临床试验中平均减重效果超过 20% 的研究性药物，这一临床数据增强了该药物对治疗肥胖症的信心。
需要指出的是，不管是司美格鲁肽，还是替尔泊肽，目前都没有在国内获批用于减肥。这两款药物的三期临床试验参与者都是肥胖者（BMI≥30，或 BMI≥27 但有至少一种肥胖相关疾病，糖尿病除外）。
因此，这两款药物在体重未达到这一标准的人群中的减重效果，目前还没有相关数据。此外，这两款药物都可能出现胃肠道相关副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等等。
参考文献：
1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183
2. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2206038
3. https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597
本文作者：王聪，来源：生物世界，原文标题：《减肥神药 “司美格鲁肽” 口服版 3 期临床试验成功，无需注射，高效降糖/减重》