司美格魯肽賺來的錢，諾和諾德投了什麼？

萎靡了大半年的醫藥市場，被減肥藥徹底帶火了。

近日，摩根大通提高了對減肥藥的銷售預期：預計到 2030 年，在諾和諾德和禮來製藥 “雙寡頭” 的推動下，GLP-1 受體激動劑相關藥物的年銷售額將超過 1000 億美元。GLP-1 受體激動劑最初是一款為 2 型糖尿病患者設計的降糖藥，而真正讓它 “出圈” 的則是其在減重方面的優異表現。

特別是 2021 年後，諾和諾德司美格魯肽的減重適應症陸續在美國、歐盟等多個國家和地區獲批，司美格魯肽的銷售額迅速起飛。財報顯示，2023 年上半年，諾和諾德總收入接近 160 億美元，同比增長 29%；淨利潤近 70 億美元，同比增長 30%。而司美格魯肽（包括注射用降糖藥 Ozempic、口服降糖藥 Rybelsus 和注射用減重藥 Wegovy）是其中的絕對主力。

在未獲批減肥適應症之前，諾和諾德在一眾 MNC 中，並非以併購活躍而著稱，然而在減肥藥風靡全球以及相關巨大潛力的超適應症前景下，諾和諾德開始加速對外投資與合作的相關產品線佈局。特別是近兩個月，諾和諾德的動作非常頻繁。

“藥王” 的野心

為了將司美格魯肽推上 “藥王” 寶座，諾和諾德多線出擊。

在降糖領域，司美格魯肽擁有較強的競爭力，除了在降糖效果和給藥頻率上實現對上一代 GLP-1 藥物的超越之外，司美格魯肽成功攻克口服挑戰，是目前市場僅有的一款集 “每週一次”+“口服” 於一身的 GLP-1 藥物。

減肥是司美格魯肽首個成功跨界的領域，也是將司美格魯肽送上全球頂流位置的主要功臣。

研究發現，除了對胰島素和胰高血糖素的分泌進行調節之外，GLP-1 還能參與延緩胃排空、增加飽腹感，這一生理機制為 GLP-1 在減重領域奠定了基礎。作為一種靶點明確，作用機制明確，安全性更佳的減肥藥，GLP-1 的出現點燃了沉寂已久的減肥市場。

2021 年 6 月，司美格魯肽獲 FDA 批准了的減肥適應症（Wegovy）。在名人帶貨效應下和本身減重效果加持下，Wegovy 備受客户追捧，需求激增。2022 年，Wegovy 的銷售額同比實現了翻兩番，約 8.76 億美元。今年上半年，Wegovy 銷售同比增長 +367%，達 18 億美元。

比起降糖，減重給司美格魯肽帶來的市場空間的提升更為顯著。有了這樣成功的案例，諾和諾德將司美格魯肽瞄向了包括慢性腎病、非酒精性肝炎 NASH、心血管疾病、射血分數保留型心力衰竭 HFpEF、阿爾茨海默症 AD 和成癮等適應症，司美格魯肽成了新一代 “卷王”。

以 NASH 為例，這是 GLP-1 類藥物除了糖尿病和減肥之外佈局最多的適應症，司美格魯肽目前已進入 3 期臨牀。諾和諾德披露的 2 期臨牀數據顯示，相對安慰劑的 17% 而言，每日接受 0.1mg、0.2mg 和 0.4mg 皮下注射司美格魯肽的患者在治療 72 周之後，NASH 症狀消退且無纖維化惡化的患者比例分別為達到 40%，36% 和 59%，顯示出良好前景。

在腎病領域，10 月份，諾和諾德宣佈提前終止司美格魯肽用於在 2 型糖尿病和慢性腎病患者中延緩腎損傷的臨牀試驗 FLOW，因為獨立數據監測委員（DMC）會認為中期分析結果達到了特定的預設標準，因此予以停止該試驗。預計 FLOW 揭盲的臨牀數據將在 2024 年上半年發佈，相比原計劃提前了約一年。

在心血管領域司美格魯肽同樣出眾，今年 8 月，諾和諾德宣佈在 SELECT 臨牀 3 期試驗中，連續 5 年每週注射一次 2.4mg 司美格魯肽，可使成年超重或肥胖症患者主要不良心血管事件（MACE，包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險顯著降低 20%，具有統計學顯著性和優效性。

在另一項為期 52 周的 3 期臨牀試驗 STEP-HFpEF 中，研究每週一次 2.4mg 司美格魯肽對 HFpEF（射血分數保留型心衰）患者身體功能、症狀和體重的影響。今年歐洲心臟病學會（ESC）年會上，諾和諾德宣佈在 KCCQ-CSS（堪薩斯城心肌病問卷臨牀總結評分）這一終點指標上，司美格魯肽組 KCCQ-CSS 的平均變化為 16.6 分，安慰劑組為 8.7 分。司美格魯肽或將為心血管疾病患者而提供一個新的治療方案。

就連多年來收穫甚微的阿爾茨海默症 AD 領域，諾和諾德也已啓動兩項名為 EVOKE 和 EVOKE Plus 的大型 III 期臨牀試驗，總共招募 3680 名患者，以評估 14mg 口服司美格魯肽用於減緩 AD 認知下降的臨牀試驗，預計將在 2025 年完成。

以司美格魯肽為核心，建立更深的護城河已及拓展更多的適應症，是諾和諾德當下的最主要的戰略方向。圍繞此方向，依託司美格魯肽的高利潤，諾和諾德進行了一系列 “買買買”。

收購減肥新管線，和司美格魯肽形成互補

儘管司美格魯肽在減肥市場前景廣闊，但諾和諾德依然接連出手佈局代謝類減肥產品，希望同司美格魯肽之間形成共振。

2023 年 8 月，諾和諾德收購加拿大公司 Inversago pharma，獲得其核心管線、目前處於臨牀 2 期的 CB1r 反向激動劑 INV-202。如果後期里程碑達成，諾和諾德將支付的總交易金額可達 10.75 億美元。

Inversago 成立於 2015 年，其主要資產 INV-202 能夠優先阻斷脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺部等外周組織中的受體蛋白 CB1r，因為 CB1r 蛋白在代謝和食慾調節中發揮重要作用，因此一度成為熱門研發靶點。

包括美國國立衞生研究院（NIH）以及輝瑞、默沙東等大藥企都參與其中，而賽諾菲的 rimonabant 則是被歐盟批准上市的首個 CB1r 反向激動劑。只是上市之後因較大的副作用而退市，之後輝瑞、默沙東也相繼喊停。

可針對 CB1r 的研究並未停止，2016 年，Inversago 從 NIH 獲得 MRI-1867（INV-101）、MRI-1776（INV-201）及 MRI-1891（INV-202）的授權。目前，Inversago 針對 INV-202 的研發進展最快。對於糖尿病腎病適應症已經進入 2 期臨牀；對於代謝綜合徵也準備開展 2 期臨牀。

不只是 INV-202 所代表的二代 CB1r，據 Inversago 透露，其在引進產品的基礎上自主開發了第三代 CB1r 反向激動劑 INV-300 系列，目前仍處於臨牀前階段。

在 CB1r 反向激動劑領域，Inversago 目前處於領先狀態，在安全性和有效驗證得到論證的前提下，根據目前公佈的療效數據，加上其作為口服藥物的優勢，INV-202 及其後續產品有潛力成為減肥領域的下一個明日之星。

與 Inversago 的交易僅過去 20 天，諾和諾德繼續出擊，收購丹麥初創公司 Embark Biotech，獲得減肥新藥管線。

通過轉讓靶向速激神經肽受體 2（NK2R）的多肽和小分子兩款臨牀前產品，Embark 獲得 1500 萬歐元預付款現金以及後續最高 4.56 億歐元的權益。之後，Embark 還將繼續與諾和諾德合作，探索其他能量代謝相關藥物。

針對速激神經肽家族的研發歷史久遠，如賽諾菲開發的小分子 NK2R 抑制劑沙瑞度坦先後在疼痛、哮喘、腸易激綜合徵、焦慮等多個適應症嘗試，並進入 3 期臨牀階段，但都未能成功。後來包括賽諾菲，第一三共、諾華、阿斯利康等大廠都放棄了 NK2R 靶點。而 Embark 在 NK2R 上繼續做了多項研究並獲得多個專利。

短時間內前後兩次出手收購減肥產品管線，並都選擇了一個目前較少涉足的靶點，這很符合諾和諾德的風格。

時間撥回 1994 年，一位名叫 Knudsen 的化學本科生，在休完產假後回到諾和諾德，迎接她的是公司大量裁員，機緣巧合下，這個沒有博士學位的藥物研發人員成了成了 GLP-1 項目的負責人。

期間，GLP-1 類藥物開發可謂困難重重。經過 10 餘年的孤獨前行，直到 2010 年，Knudsen 所開發的利拉魯肽生物藥上市申請終於獲得 FDA 批准。然而，Knudsen 並未就此停下，反而針對研發過程中的新發現建議 GLP-1 項目還可以向減重領域拓展。經過大量的勸説，諾和諾德高層終於同意啓動新項目，這才有如今的收穫。

或許正是有過這種 “守得雲開見月明” 的經歷，無論是 Embark 在小眾靶點能量代謝藥物的研發還是 Inversago 在 CB1r 反向激動劑領域的獨自前行，都讓諾和諾德篤信其中所藴含的潛力，並相信它們能與司美格魯肽產生聯動效應。

加碼心血管疾病領域，圍繞 GLP-1 佈局相關適應症

當 GLP-1 在心血管領域展現出潛力時，諾和諾德迅速併購佈局鋪開管線，希望與現有管線形成協同效應。

10 月下旬，諾和諾德宣佈收購新加坡生物技術公司 KBP Biosciences 旗下的高血壓治療藥物 Ocedurenone，交易金額高達 13 億美元。Ocedurenone 是一種口服藥物，目前正處於 3 期臨牀試驗，適用於心血管和腎臟疾病。

值得注意的是，除了 10 月這次收購，諾和諾德已經在 9 月份多次出手加碼心血管疾病領域。

2023 年 9 月，諾和諾德與德國公司 Evotec 合作推出 LAB eN²，瞄準心臟代謝疾病領域。

LAB eN²意在將 Evotec 在多模式藥物發現以及諾和諾德的治療、臨牀和商業專業能力相結合，幫助學術機構科研轉化的加速器平台，重點關注心臟代謝疾病、罕見血液、罕見內分泌疾病方面未滿足的需求。

目前，LAB eN²已經同哈佛大學、麻省總醫院、耶魯大學和貝斯以色列女執事醫療中心四家學術機構簽約。LAB eN²將向他們提供資金、疾病專業知識和技術，Evotec 的藥物發現和開發資源，諾和諾德的臨牀、監管、商業化指導。同時，諾和諾德有權選擇某些產品進行進一步投資和開發。

不僅是 Evotec，就在 9 月份，諾和諾德還與 AI 藥物開發公司 Valo Health 達成合作，共同發現和開發心臟代謝疾病的創新療法。

此次合作主要是利用 Valo 的 Opal 平台以及真實世界患者數據集，來發現和開發新型心臟代謝項目。諾和諾德從 Valo 引進了其開發的 3 個心臟代謝疾病臨牀前項目，並支付了 6000 萬美元的首付款，同時設有 11 項目的里程碑付款，總金額高達 27 億美元。

Valo 最為人稱道的是 Opal Computational Platform 藥物開發平台，該平台涵蓋靶點發現、分子設計和臨牀開發三大模塊，擅長以真實患者數據為基礎進行靶點發現、AI 小分子藥物發現平台，以及在藥物進入臨牀前的安全性和有效性預測，因此有望以更快的速度發現新靶點和新分子，並有可能提高臨牀開發的成功率。

同樣是在 9 月，諾和諾德同 Broad Institute 達成合作協議，致力於發現 2 型糖尿病和心臟代謝新靶點。

雙方利用大規模細胞篩選來研究可能成為治療靶點的基因和通路之間的關係，在未來三年內，推進至少 3 個項目，其中 2 個項目旨在為臨牀上重要的 2 型糖尿病亞型確定藥物靶點；1 個項目旨在解開心臟纖維化或心臟疤痕的遺傳原因。在心臟代謝疾病方面，雙方旨在識別和驗證可以延緩甚至逆轉纖維化的治療靶點，從而有效治療該類疾病。

司美格魯肽創造的奇蹟仍在繼續，但諾和諾德已經把眼光放得更長遠，開始關注下一個潛在的增長機會。從收購行為來看，目前諾和諾德的發展戰略是圍繞肥胖症、糖尿病和心血管疾病尋找下一代療法。

以糖尿病為例，目前僅在控制血糖領域有所突破，但並沒有完全瞭解糖尿病的根本原因，沒有找到能夠阻止疾病發展的關鍵，用以減緩、逆轉甚至預防疾病。而在心血管代謝領域有很多早期的研究，但大多數都沒有走上轉化的道路。

據 MassBio 近期發佈的一份報告顯示，大約 2% 的 Biotech 管線進入了心血管疾病領域，而進入了腫瘤領域的約佔 35%。諾和諾德認為目前基礎科學環境足夠活躍，有各種早期研究，但並沒有足夠多的機制來進行轉化，對這些早期研究進行驗證。

因此，諾和諾德希望在目前資產和技術這兩大支柱之外，通過投資併購來建立第三大支柱——提升創新能力。無論是投資 LAB eN²參與早期研究轉化，還是投資 Valo 加碼 AI 製藥能力，諾和諾德都希望通過創新能力的提升，推動心臟代謝領域的創新，並現有管線實現互補。

對外投資，與現有管線隔離

司美格魯肽帶來的巨大財富，還將滋生更多醫療領域的投資。

諾和諾德的母公司 Novo Holdings A/S，通常簡稱為"Novo Holdings"，它由諾和諾德公司的創始家族建立，旨在管理家族財富和投資，尤其是在醫療領域的投資。如何利用司美格魯肽帶來的財富，是 Novo Holdings 接下來需要認真思考的問題。

Novo Holdings 給出的答案是，要想擴大領先地位要避免參與糖尿病和減重藥物項目。

和諾和諾德繼續圍繞減肥領域深挖護城河不同，Novo Holdings 認為諾和諾德目前在肥胖和糖尿病領域的主導地位反而會對他們的投資產生負面影響。無論是作為風投機構的退出還是項目的選擇，都會因為諾和諾德的存在而引發市場不必要的猜測。另一方面，相關領域初創公司也會因為諾和諾德的存在而對引入 Novo Holdings 的投資心存疑慮。

從 Novo Holdings 今年的投資也可以看出，Novo Holdings 有着自己的投資節奏，並未與諾和諾德的業務產生過多聯動，反而是有自己的戰略佈局。如今年 9 月 4.62 億美元收購生物製藥公司 Paratek Pharmaceuticals。

這是一家專注於抗菌素耐藥性（AMR）研究的商業階段生物製藥公司，同時也是世界上最大的獨立抗生素公司之一，年營收超 1 億美元。當前，AMR 已經演變成全球公共衞生所面臨的最大挑戰之一。《柳葉刀》的一篇評估報告預計，到 2050 年，AMR 感染導致的死亡人數將超過癌症。

Novo Holdings 已將關於 AMR 的研究納入其長期戰略，包括為發現人類和動物感染的新療法提供研究資助，併成立了一家新的基金，在此領域持續佈局。值得注意的是，除了醫療大健康賽道，得益於司美格魯肽的持續 “輸血”，Novo Holdings 開始了更多綠色投資，佈局了大量可再生能源資產。

儘管司美格魯肽取得了巨大的成功，但競爭對手禮來也在步步迫近。兩者的直接競爭使得雙方都需要依靠收購實現快速擴張的目標。在通過深挖司美格魯肽的潛能之後，諾和諾德開始廣泛收購鋪開管線矩陣，希望通過精而專的佈局實現與現有產品管線的共振，建設全新的管線生態。或許其中的某個交易能幫助諾和諾德開發出下一個 “司美格魯肽”。

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