生物類似藥出海美國，迎來拐點 | 見智研究

2023 年，中國醫藥行業在海外市場的發展迎來新的里程碑。繼傳奇生物和百濟神州成功出海後，經過兩年的相對沉寂，到了 2023 年下半年，君實生物、和黃醫藥、億帆醫藥的產品接連獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准。這一系列創新產品獲批，開啓了中國醫藥出海的新時期。

中國醫藥出海的步伐不僅限於創新藥，生物類似藥也正在展現其獨特的國際化路徑。

百奧泰的託珠單抗生物類似藥施瑞立在 10 月下旬獲得美國 FDA 的批准，根據授權方 Biogen 披露，圍繞託珠單抗的專利糾紛日前已取得和解，該藥將於 24 年 5 月在美國市場正式開售。這標誌着中國生物類似藥首次正式進入美國市場。

全球範圍內，多款重磅生物藥品的專利即將到期，這為生物類似藥的快速發展提供了機遇。當下，歐美醫藥行業正在迎來生物類似藥的新一輪高速發展浪潮。

什麼是生物類似藥？

生物類似藥（Biosimilar）是指一種與已經批准上市的原研藥生物製劑在質量、安全性和療效上高度相似的生物製品。這類藥物不是通用的仿製藥，因為它們複製的原研生物藥物（如蛋白質、抗體等）的複雜性和生產過程的特殊性使得完全相同的複製幾乎不可能。

因此，此類藥品在規範市場中推出，通常需經過嚴格的比較研究，以確保與原研藥物在結構、效能、安全性和免疫原性等方面具有高度相似性，也因此被稱為類似藥。

相較原研藥，2021 年歐洲市場上，生物類似藥的使用帶來了超過 50 億歐元的成本節省。而同年的美國市場，生物類似藥使用則帶來超過 100 億美元的節省。生物類似藥在歐美加總佔據 90% 的市場份額，是我國生物類似藥出海的核心目標市場。

相比於小分子化藥，生物類似藥有着更長的研發週期和資金壁壘。

生物類似藥的開發和上市過程確實面臨着較高的壁壘，主要表現在兩個方面：

1）更長的上市週期：由於需要進行大型的三期臨牀實驗並提供充分的數據來證明其與原研藥品的相似性，生物類似藥的研發到獲批上市過程通常需要 3 年以上的時間。

這一週期明顯長於小分子仿製藥，增加了研發的複雜性和不確定性。

2）更大的投資規模：生物類似藥的單個產品研發投入通常超過 1 億美元。例如，復宏漢霖的曲妥珠單抗的研發投入就超過了 8.5 億元人民幣。

這種高額投資需求提高了參與生物類似藥行業的門檻，限制了能夠進入該領域的公司數量。

美國生物類似藥市場成長性高

根據 IQVIA 預測，從 2013 年到 2027 年，生物類似藥物在全球市場銷售額從 2013 年的幾乎為 0 增長到 2027 年的預測值介於 20 億至 49 億美元之間，表明生物類似藥物市場正在快速增長。特別在 2019 年後增速大幅提升。

其中在，過了專利期的知名藥物，如 bevacizumab（貝伐珠單抗）和 trastuzumab（曲妥珠單抗）的生物類似藥版本顯著推動了銷售額的增長。

到 2027 年，預計 ramucirumab（雷莫蘆單抗）、denosumab（地舒單抗）、omalizumab（奧馬珠單抗）、pertuzumab（帕妥珠單抗）、ipilimumab（伊匹木單抗）、eculizumab（依庫珠單抗）等藥物都將處於專利懸崖，其生物類似藥將貢獻顯著的市場份額。

為何出海模式主要是 license out？

美國藥品流通體系複雜，PBM 在其中扮演着重要角色。它們主要負責設計和管理處方藥福利計劃，它的主要客户包括醫療保險公司、僱主、以及其他醫療保險計劃。

以下是 PBM 的幾個主要運作方式：

1. 藥品採購和定價談判：

PBM 與藥品製造商進行大宗採購談判，爭取藥品價格折扣和回扣。這些談判基於其代表的會員數量以及藥品的市場需求。

1. 制定福利計劃：

PBM 為客户制定包括哪些藥品在內的福利計劃。它們通常會建立一個藥品清單（Formulary），這個清單決定了哪些藥品會被保險計劃覆蓋以及患者需要支付多少自付費用。

1. 藥房網絡管理：

PBM 建立和管理藥房網絡，協議規定了哪些藥房可提供處方藥服務給其會員。它們也可能與藥房協商價格，以便在網絡內提供更優惠的條件。

1. 處理處方藥索賠：

當患者在藥房購藥時，PBM 處理藥品費用的報銷。它們會審核和處理索賠，確保藥品使用的合理性，並管理支付給藥房的費用。

1. 藥品使用審查和管理：

PBM 進行藥物治療管理（Medication Therapy Management, MTM），旨在確保患者得到適當的藥物治療，避免不必要的藥品使用和藥物相互作用。

1. 患者支持服務：

提供給會員的額外服務，例如專線諮詢、藥物管理計劃、疾病管理計劃等，以提高治療效果和藥品合理使用。

因此，擁有審核醫生處方、制定處方集、藥物價格談判這些核心權力，讓 PBM 在減少藥品成本和提高醫療保健效率方面扮演着重要角色。數據顯示，美國前三大藥品福利管理公司控制着美國 85% 的處方藥銷售。

所以，對於美國醫藥支付體系，整個回扣和折扣成本大頭都在 PBM（藥品福利管理公司）方，渠道折扣可以忽略不計。因此，PBM（藥品福利管理公司）對藥企最終價格有決定性影響。

醫藥公司的遇到的產品價格主要有兩類，在終端零售的價格叫List price，也就是終端上市價格。以艾伯維旗下的藥王修美樂為例，修美樂當前List price為 7000 美元。

但這個價格並不能等同於艾伯維的零售收入。艾伯維需要向付款人（保險）、PBM（藥品福利管理公司）、美國政府和其他供應鏈實體（批發、分銷商）支付回購和折扣。除去這部分成本之後，剩餘金額才會進入艾伯維口袋，而這個剩餘價格就叫作 Net price（淨價格）。

因此Net price=List price-流通 - 回扣，由於流通成本較低，因此可以近似看作Net price=List price-回扣，這樣再乘以用量就是廠商的毛利（Net sales）。

美國市場中間商回扣仍然是吃掉價格大頭的部分，簡單講就是用高售價、高回扣來促進更多人加入保險市場。

以去年的藥王修美樂為例，目前阿達木單抗類似藥一共有 9 款產品（高低價版本算一個商品），其中有趣的是，高價版本終端定價（List price）均為修美樂的 95% 左右。

根據 IQVIA 的預測，修美樂的 Net Price 價格大致在 3200 美元，這意味着 PBM 回扣大致在 3800 美金，比例約為終端價格的 54%。考慮到轉換成本，則意味着類似藥們高價版將採用更高比例的回扣來搶奪市場份額。

與市場大多數人直覺相反的是，修美樂在美國的市佔率並沒有在類似藥出現後出現大幅下降，反而還在 3 季度初期有所上升。

由於 Kaiser 這樣的大型醫療保健提供者的採購策略，一度推動了修美樂生物類似藥的銷售量，但這種趨勢在 2 季度後有所放緩。

根據艾伯維 2023 年三季報，修美樂前三季度銷售額僅有 111 億美元，同比下降 29.1%，該公司稱在大約 10 個生物仿製藥進入市場的情況下，可維持下降水平在預測範圍內。

根據 IQVIA 的説法，到 2023 年年中，市場幾乎沒有採用第一個獲批的修美樂類似藥——安進的 Amjevita。修美樂在美國市場的佔有率又恢復上升。相信這一變化跟艾伯維採取更多的 PBM 回扣比例有關。

見智研究曾在文章《藥王之爭：便宜 20%，禮來 T 藥對司美髮起價格戰？| 見智研究》中介紹，PBM 擁有處方建議權，而這一權力決定了它會從自身和支付方角度出發獲取最大利益。

在美國醫保市場，藥品的市場佔有率和回扣之間存在複雜的關係。有時，市場佔有率較高的產品能夠提供更大的回扣比例，這在理論上可以降低整個用藥市場的成本。

但是，這些回扣比例通常是 PBM 協商決定的，且往往不對外公佈，使得具體的費用計算變得複雜且不透明。

這種 “黑箱” 操作使得醫保市場的費用計算變得困難，增加了醫療系統的複雜性。這種不透明性可能導致無法有效評估藥品成本和最終對患者的費用影響，從而影響醫療系統的整體效率和公平。

不過日前美國參議院已經通過一項法案，要求 PBM 公佈回扣比例並要求回扣全部返還支付方（保險），如果此法案實施，後續美國醫藥市場的定價將會有新的變化。

因此，國內生物類似藥廠商選擇 license out 模式出海更符合自身利益，其中節省了最麻煩的銷售環節。不僅生物類似藥，創新藥也面臨相近的 PBM 問題。

對於 license out 模式下的收入問題，需要注意的問題就落在中國廠商收入確認方法：

確認收入=首付款 + 里程碑費用 + 銷售分成（特許權使用費）

Net Price（淨價格）=終端價格（List price）- 回扣 - 物流費用

License out 廠商銷售分成=Net Price（淨價格）* 銷量 * 分成比例=Net Sales * 分成比例。

特別地，銷售分成基數是使用淨價格而不是終端價格，這意味着回扣比例將大幅影響銷售分成數額。

對中國生物類似藥廠商來説，選擇授權給美國大型藥品製造商進入美國市場的好處，是節省了搞定 PBM 和流通等其他環節的各項溝通。節省銷售團隊建設，效率更高。

“一攬子” 佈局生物類似藥更有利於出海獲利

生物類似藥的開發策略中，構建一個全方位、時間排序明確的“一攬子” 產品管線具有顯著優勢。

一方面，通過已上市的生物類似藥品生成的收入可以幫助覆蓋新產品的臨牀試驗費用。這樣的策略不僅能保持公司的良好盈利狀態，還能確保穩定的現金流，從而支持更多產品的研發和臨牀試驗。

另一方面，有序的產品管線可以平衡藥品開發過程中的各種風險，尤其是開發受挫和上市速度的不確定性。這樣的策略可以保證公司在一個產品遇到挑戰或延誤時，仍有其他產品在不同開發階段推進，從而維持整體的發展勢頭和市場競爭力。

這種系統化的產品開發和推廣策略可以同時為投資者提供更穩定、可預測的投資回報。

在生物類似藥領域，能夠覆蓋廣泛的品類並與公司自身的創新藥開發管線產生出協同效應，將有效降低開發和生產成本。

在中國，百奧泰和復宏漢霖是在生物類似藥出海佈局方面做得比較完善且領先的上市公司。

百奧泰已擁有中國第一個獲得美國 FDA 批准的託珠單抗生物類似藥施瑞立，目前授權給渤健代為銷售。根據 Biogen 與羅氏的專利和解協議，施瑞立將於 24 年 5 月正式在美國市場銷售。此外，公司的貝伐珠單抗類似藥普貝希也有望在今年內獲得美國 FDA 批准。

百奧泰主要生物類似藥管線及授權情況：

1. 施瑞立（BAT1806，託珠單抗）：海外權益授權給了渤健。向歐洲藥品管理局（EMA）提交了上市申請，並已獲得美國 FDA 批准上市。國內已上市。
2. BAT2206（烏司奴單抗）：美國的權益授權 Hikma 公司。Hikma 是一家全球性的藥品公司，專注於開發、生產和銷售仿製藥和品牌藥。3 期臨牀已結束。
3. 普貝希（BAT1706，貝伐珠單抗）：有望年底在美國獲批。美國、歐洲、加拿大和大多數其他未覆蓋國際市場的商業化權益授權給了 Sandoz。Sandoz 是諾華集團專注於仿製藥和生物類似藥的開發和生產的公司。其餘地區授權百濟神州。國內已上市。
4. 格樂力（BAT1406，阿達木單抗生物類似藥）：國內已上市。
5. BAT2306（司庫奇尤單抗生物類似藥）：全球 3 期臨牀。
6. BAT2506（戈利木單抗生物類似藥）：全球 3 期臨牀即將結束，是目前美國市場唯一生物類似藥。

百奧泰23 年前三季度實現的營業收入為 4.61 億元，同比 +20.76%，仍未扭虧。海外市場有望扭轉虧損現狀。

復宏漢霖（Henlius）是首家主要靠生物類似藥盈利的港股 18A 公司。公司的曲妥珠單抗類似藥已向美國 FDA 提交了上市許可申請，有望今年內獲得批准，合作方為 Accord BioPharma。

復宏漢霖生物類似藥在 2023 年前三季度整體銷售額達 25 億元（同比 +43%）。分開來看，漢曲優（曲妥珠單抗）、漢利康（利妥昔單抗）、漢貝泰（貝伐珠單抗）和漢達遠（阿達木單抗）2023 年前三季度分別實現銷售收入約 20.14、3.85、0.81 和 0.32 億元，其中漢曲優海外貢獻 0.7 億。

復宏漢霖主要生物類似藥管線及授權情況：

1. 漢曲優（曲妥珠單抗）：這是一種 HER2 靶向的乳腺癌和胃癌治療藥物。已向美國 FDA 提交了上市許可申請，目前等待批准中。合作方為 Accord BioPharma。
2. 漢利康（利妥昔單抗），靶向 CD20 的非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病，類風濕關節炎藥物。國內已上市。
3. 漢達遠（阿達木單抗），靶向 TNF-α的類風濕性關節炎，強直性脊柱炎，銀屑病，葡萄膜炎藥物。國內已上市。
4. 漢貝泰（貝伐珠單抗），靶向 VEGF 的轉移性結直腸癌瘤，肺癌，轉移性或複發性非小細胞肺癌，腳趾母細胞瘤等。國內已上市。
5. HLX11（帕妥珠單抗）：靶向 HER2 的乳腺癌新輔助藥物。處於全球 3 期臨牀試驗。合作方 Organon。
6. HLX14（地舒單抗）：靶向 RANKL 的骨質疏鬆症藥物。處於全球 3 期臨牀試驗。合作方 Organon。
7. HLX05（西妥昔單抗）：靶向 EGFR 的轉移性結直腸癌，頭頸部鱗狀細胞癌藥物。處於臨牀 I 期。
8. HLX15（達雷妥尤單抗）：靶向 CD38 的多發性骨髓瘤藥物。處於臨牀 I 期。
9. HLX13（伊匹木單抗）：靶向 CTLA-4 的實體瘤藥物。IND 階段。
10. HLX17（帕博利珠單抗）：PD-1 實體瘤藥物。IND 階段。

復宏漢霖最接近在美國獲批的產品為漢曲優（曲妥珠單抗），根據公告，復宏漢霖松江基地一期8 月接受了美國 FDA 針對曲妥珠單抗的上市許可前檢查（Pre-License Inspection）。

隨着海外市場獲批，復宏漢霖業績有望迎來新的增長點。

綜上：中國生物類似藥的出海正迎來轉折點。未來半年，多款中國廠商的生物類似藥預計將在美國獲批。鑑於美國醫藥市場的高付費水平，這些中國生物類似藥廠商有望在美國市場獲得比國內更顯著的經濟回報。