全球药企的减肥梦

最新加入 GLP-1 竞争的跨国大药企是罗氏，一笔超 30 亿美元的收购再次将赛道竞争推向高峰。

事实上，由 GLP-1 引爆的减肥风潮已席卷全球，巨大的需求打开了千亿美元级别的市场空间。面对如此诱人的前景，国内外企业争相抢滩，减肥药开发直接进入白热化竞争。

领跑者诺和诺德与礼来叱咤风云，市值屡创新高。前者手握司美格鲁肽皮下制剂 Wegovy、口服司美格鲁肽和双重机制疗法 CagriSema 等雄厚资产，后者则有替尔泊肽、口服 GLP-1R 激动剂 orforglipron 和 GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂 retatrutide 等重磅筹码傍身。层次迭代分明，天王山之战持续上演中。

各路后起之秀也已集结在减肥这条超级赛道上。辉瑞畅想凭借双子星 danuglipron 和 lotiglipron 抢食减肥市场千亿美元份额，却两度折戟。安进旗下 GIPR 抗体融合 GLP-1 新药 AMG133 早期数据一出，艳惊四座。勃林格殷格翰的 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂 survodutide 亦有一定的想象空间。阿斯利康和罗氏也已躬身入局。

国内药企中，信达倾力挖掘从礼来引进的 GLP-1R/GCGR 双激动剂 IBI362 的潜能，进度领先。恒瑞主打多元，每日一次的诺利糖肽推进至 II 期临床，GLP-1R/GIPR 激动剂 HRS9531 和口服 GLP-1R 激动剂 HRS-7535 初显减重效果。华东医药凭借每日一次的利拉鲁肽抢先卡位减重市场，后备单靶、双靶、三靶和口服小分子的系列 GLP-1 管线。此外，还有石药集团、豪森和中国生物制药等重量级玩家下注。

整个减肥赛道的角逐激烈程度不言自明。就目前来看，跑在前列的选手都有机会从中分一杯羹。毕竟，减肥药受众广泛，市场容量足够大，而既往获得 FDA 批准用于长期减重的药物仅有 6 款，需要更多新药来填补巨大的需求缺口。再加上，减肥药兼具医疗和消费属性，且肥胖人群不断扩增，未来市场增长空间明确。

至于谁能主宰这片战场，要论先机，更取决于产品本身质素。在安全可控的前提下出色的减肥效果是终极必杀技，用药的便捷性与依从性提供另一大突破口，产品代际升级将保证长远的竞争力。

注：部分减肥药物关键临床研究数据对比（* 数据为安慰剂调整后数据）

诺和诺德 vs. 礼来：王不见王

减肥赛道上，诺和诺德和礼来总是在行业的观察与讨论中，持续拉高着市场的期待值。高手过招间，颇有一种 “王不见王” 的既视感。

诺和诺德的打法思路已十分清晰，即围绕提高 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽的疗效 “天花板” 展开，包括研发口服片剂、摸索最优剂量、创新组合疗法等。而司美格鲁肽注射剂到片剂的升级便是诺和诺德提高竞争壁垒的第一步。

面对口服多肽的难题，诺和诺德选择利用吸收增强剂 SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基) 辛酸钠）来修饰司美格鲁肽。与注射剂型相比，司美格鲁肽口服片剂无疑为患者供了更方便的选择。

在代号名为 PIONEER（先驱者）的研究中，诺和诺德评价了司美格鲁肽片剂 3/7/14mg 三个剂量在不同基线患者中的疗效与安全性。对比 PIONEER 研究与 SUSTAIN 研究（评估司美格鲁肽 1.0mg 注射剂型系列研究）的疗效数据来看，以基线 HbA1c 8.1%、体重 92kg 亚组举例，片剂 14mg 的减重数据（-4.2kg）并没有打败注射剂 1.0mg 的减重数据（-4.5kg）。

对减肥人士来说，疗效会是制胜王道，每日一次的片剂在疗效更优的每周一次的注射剂面前也会缺少说服力。于是诺和诺德紧接着又开展了 PIONEER-PLUS 和 OASIS 系列研究，直接将司美格鲁肽片剂的最高剂量拉到了 50mg。

最新公布的 IIIa 期 OASIS-1 研究结果显示，基线平均体重为 105.4kg 的患者在治疗 68 周后，司美格鲁肽片 50mg 组患者平均体重减轻了 17.4%（-18.34kg），而安慰剂组减轻了 1.8%（-1.9kg）；在治疗 68 周后，司美格鲁肽片 50mg 组中有 89.2% 的患者体重减轻幅度≥5%，而安慰剂组这一比例仅为 24.5%。对比评价司美格鲁肽 2.4mg 注射剂减重效果的 STEP-1 研究数据来看，基线平均体重为 105.3kg 的患者在 68 周后体重减轻了 16.9%。这意味着司美格鲁肽片 50mg 的减重效果已经可以媲美司美格鲁肽 2.4mg 注射剂。

减重效果之外，安全性和耐受性是司美格鲁肽片需要被额外关注的点。OASIS-1 研究中最常见的不良事件是胃肠道反应，且绝大多数为轻度到中度。不过，诺和诺德并未披露具体的安全性数据。目前看来，司美格鲁肽片 50mg 的安全性还有待更大样本量的 III 期数据给出答案。但毫无疑问的是，司美格鲁肽片剂的治疗效果已经触到了注射版本的高度。

复方制剂 CagriSema 注射液则是诺和诺德提高竞争壁垒的第二步。CagriSema 注射液是一款一周一次皮下注射给药的长效疗法，主要组分是司美格鲁肽和长效胰淀素（amylin）类似物 Cagrilintide。Amylin 又称胰淀粉样多肽（IAPP），可通过饱腹感通路的中枢控制减少食物摄入。CagriSema 注射液结合了 Cagrilintide+Semeglutide 的优点，为减肥提供了综合疗法。

II 期研究（NCT04982575）结果显示，治疗 32 周后，与 Cagrilintide 单药组 (-8.1%) 和司美格鲁肽单药组（-5.1%）相比，CagriSema 组的体重平均变化更为显著（-15.6%）。比较有趣的是，虽然 CagriSema 作为一种组合疗法，但其显示出了比 Sema 和 Cagri 单药更优异的安全性与耐受性。与 CagriSema 相比，Sema 和 Cagri 单药的停药和严重副作用更为普遍。

不仅如此，诺和诺德曾放出豪言，预期 CagriSema 在 III 期研究中可使非糖尿病肥胖患者的体重减轻至少 25%。CagriSema 到底能否发挥出疗效 “1+1>2” 叠加安全性” 1+1<2“的 buff，也只能待大样本的 III 期临床数据揭晓时，让诺和诺德为我们给出答案。

高手对决，讲究布局。诺和诺德日拱一卒，礼来则步步为营，小分子 GLP-1R 激动剂 orforglipron、GIPR/GLP-1R 双重激动剂 Tirzepatide（替尔泊肽）、GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂 retatrutide 齐驱并进。

礼来推出 orforglipron 的意图很清晰，即全力压缩司美格鲁肽片的市场想象空间。与司美格鲁肽片服药后半小时禁食的要求不同，orforglipron 不受饮食限制。论依从性，这局礼来略胜一筹。

作为全球进展最快的小分子 GLP-1R 激动剂，orforglipron 在肥胖或超重患者中显示出了明显的减重获益。II 期研究（NCT05051579）显示，在基线体重为 108.7kg 的肥胖或超重成年患者中，接受 12、24、36、45mg orforglipron 治疗的患者在 36 周后体重减轻 9.4%~14.7%，而安慰剂组为 2.3%。仅从减重数据上看，45mg orforglipron 的疗效稍弱于司美格鲁肽片 50mg。

目前，礼来已加速启动了 3 项 orforglipron 针对肥胖和超重患者的 ATTAIN 系列研究（即 ATTAIN-1、ATTAIN-2 和 ATTAIN-J 研究），预计将于 2025 年完成。Orforglipron 与司美格鲁肽片在疗效与安全性上的优劣，还需待样本量更大的 III 期研究结果来确证。

在双靶点赛道，Tirzepatide 正大步流星，频繁刷新着市场对减肥药物的认知和预期。最新公布的 III 期 SURMOUNT-3 研究数据显示，经过前 12 周的生活方式干预，再接受 72 周 Tirzepatide 治疗后，基线平均体重为 109.5kg 患者减重平均幅度高达 26.6%。换句话说，Tirzepatide 将这类患者的体重减少了 1/4，显著的效果已无形之中在 GLP-1 赛道的玩家们面前筑起了一座难以逾越的高墙……

礼来也选择直面诺和诺德，启动了头对头比较 Tirzepatide 与司美格鲁肽减肥作用的 III 期 SURMOUNT-5 研究，预计 2024 年末完成。当然，礼来的布局远不止于此，Tirzepatide 正在同步进行肥胖相关合并症的多项 III 期研究，包括 SURMOUNT-MMO 研究（减少肥胖合并症及死亡风险）、SURMOUNT-OSA 研究（阻塞性睡眠呼吸暂停）、SURMOUNT-NASH 研究（非酒精性脂肪性肝炎）、TREASURE-CKD 研究（慢性肾病）、SUMMIT 研究（射血分数保留的心衰）、SURPASS-CVOT 研究（心血管风险）等。

面对 Tirzepatide 展开的全方位攻势，司美格鲁肽凭借心血管结局获益先下一城。8 月初，诺和诺德公布了注射司美格鲁肽心血管结局研究（CVOT）SELECT 试验的初步结果。这是一项为期 5 年的超大规模临床研究，共纳入了 17,604 例患有心血管疾病且不伴糖尿病的超重或肥胖患者。数据显示，与安慰剂相比，接受每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4 mg）治疗的患者主要心血管不良事件（MACE）发生风险降低了 20%。

肥胖是导致心血管疾病的重要因素之一。但迄今为止，还没有一种经批准的减肥药物被证明能控制体重的同时降低心脏病发作、中风或心血管死亡风险。不言而喻，SELECT 研究有着极其重要的里程碑意义，同时也为燃烧 GLP-1 千亿市场的火堆又添一把新柴。继司美格鲁肽后，礼来针对 Tirzepatide 布局的 SURMOUNT-MMO 和 SURPASS-CVOT 研究同样是瞄准了肥胖/糖尿病合并心血管风险这一巨大的患者群体。

升级迭代的 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶激动剂 Retatrutide 方面，II 期临床研究（NCT04881760）显示，在治疗 48 周时，接受每周注射 12mgRetatrutide 治疗的肥胖或超重（糖尿病除外）成人患者平均体重减轻 24.2%。不仅如此，礼来还表示患者在接受 Retatrutide 治疗 48 周后，体重尚未达到平台期。这也意味着随着未来周期更长的研究进行，Retatrutide 可能会显示出更高幅度的体重减轻。

为此，礼来目前正在全力加速推进 Retatrutide 的 III 期 TRIUMPH 研究，其中包括 4 项关键注册性试验，旨在评估 Retatrutide 用于肥胖和超重患者的慢性体重管理、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和膝关节骨关节炎（OA）的安全性和有效性。

海外巨头推进减肥市场兵线，战火升级

诺和诺德与礼来两大霸主在减肥领域沉淀的实力固然强悍，其他有潜力的巨头玩家也不在少数。在一项又一项亮眼的临床数据释放后，辉瑞、安进和勃林格殷格翰逐渐出线。

辉瑞布局减肥的思路直白明了——大举押注口服小分子 GLP-1R 激动剂，相比口服肽类，此类药物的优势在于用药前后没有严格的禁食限制。每日 2 次（BID）的 danuglipron 与每日 1 次的 lotiglipron 双管齐下，辉瑞意图打造潜在 “best-in-class” 小分子。然而，由于转氨酶升高的安全性信号出现，辉瑞先是果断放弃半衰期更长的 lotiglipron，聚焦 danuglipron 这一有生力量，不过后者也已折戟。

近期，辉瑞公布了 danuglipron 用于成人肥胖（非 2 型糖尿病）患者的 IIb 期临床试验（NCT04707313）的数据。该研究虽然达到了主要终点，患者体重较基线有统计学上的显著变化，但辉瑞不计划将这款每日口服两次的药物推进至 III 期临床阶段。

终止的原因主要与安全性有关——与作用机制相关的胃肠道副反应发生率较高（恶心：73%；呕吐：47%；腹泻：25%）。所有剂量的停药率均高于 50%，而安慰剂约为 40%。

接连的遇挫，没有磨灭辉瑞进击 GLP-1 的信心。辉瑞表示，danuglipron 的未来开发将集中在每日一次的配方上，药代动力学数据预计将在 2024 年上半年公布。

双靶点组合也备受各大玩家青睐。安进携 AMG133 来势汹汹，这款 first-in-class 双特异性抗体多肽偶联物同时抑制 GIPR 和激活 GLP-1R。不难发现，安进在 GIPR 的作用方式选择上是与行业主流反其道而行的，以礼来为代表的一众药企则倾向激动 GIPR。安进研发部执行副总裁 David M. Reese 揭秘，临床前和人类遗传学数据提示 GIPR 抑制可作为一种减肥机制，结合 GLP-1R 激动或能发挥协同作用。

别出心裁的分子设计似乎扩大了 AMG133 从减肥药内卷中突围的赢面，不但使皮下注射频率降低至每 4 周 1 次，而且赋予其迅速、强劲且较为持久的减重效应。

经过 12 周治疗，即 3 次给药后，140mg 低剂量组减重幅度为 7.19%，420mg 高剂量组平均减重 14.52%。研究未观察到减重平台期，换言之，14.52% 的降幅尚未触碰到 AMG133 减重的天花板，如果延长治疗期，患者体重可能进一步下降。此外，280mg 组的减重效果在停药的 150 天内与第 12 周基本持平，420mg 组在观察期结束时实现减重 11.2%，提示停药后反弹较小。

漂亮的 I 期数据为 AMG133 创下高起点开局，但 AMG133 还需要接受更大规模和更长时间的多项临床考验。

安进已经开启一项面向 570 例超重或肥胖患者的 II 期研究（NCT05669599），主要终点为第 52 周时的体重变化，预计将于 2024 年 10 月完成主要研究。除了 AMG133，安进正在 I 期临床试验（NCT05406115）中探索小分子肥胖药 AMG786 的疗效。

勃林格殷格翰是 GLP-1R 与 GCGR 双靶点激动策略的忠实拥趸者。早在 2011 年，它就牵手 Zealand Pharma 布局新型 GLP-1R/GCGR 双激动剂开发，曾先后退还日制剂 ZP2929 以及胰淀素类似物的全部权益，将合作重心聚焦于周制剂 survodutide（BI 456906）。

Survodutide 在 I 期研究（NCT03591718）初露锋芒，治疗 16 周后，肥胖患者体重降幅最高可达 13.7%。

II 期研究（NCT04667377）将疗程延长至 46 周，通过 20 周剂量递增和 26 周维持剂量治疗，所有随机分配至 4.8mg 剂量组的患者减重 14.9%，而实际完成研究的 4.8mg 剂量组体重下降接近 19%。同样未观察到减重平台期。

安全性方面，4.2% 的 Survodutide 治疗组报告严重不良反应，与安慰剂组的 6.5% 差不多。不过，两组患者中分别有 24.6% 和 3.9% 的患者因不良反应而终止治疗，主要由于剂量递增期发生的胃肠道不良事件。勃林格殷格翰对此表示，如剂量递增速度更为和缓，不良事件发生次数可能会下降。

国内新秀就位，火力全开

减肥药的热潮从西方吹到东方，国内药企自然不愿缺席这个有望诞生畅销大单品的新领域，同时也拉动了上下游产业链的急速扩张。此前，“减肥药概念股” 更是在 A 股市场逆势大涨，一度成为资本市场的 “宠儿”。抛开市场情绪，不难发现国内布局减肥药的玩家虽多，但多数未披露实质的临床数据。

根据医药魔方数据库，国内玩家针对肥胖适应症共布局了 53 款 GLP-1 新药，约有 70% 的候选新药尚处于临床前至 I 期临床阶段。结合管线进度和密度来看，信达、恒瑞和华东医药排位靠前。

信达与勃林格殷格翰眼光相似，把宝压在每周 1 次的 GLP-1R/GCGR 双重激动剂 IBI362 上，主要开发 6mg 和 9mg 两种剂量，以覆盖不同程度的肥胖患者。考虑到用药便捷性，信达简化了 IBI362 的剂量递增方案，仅需 2 步剂量滴定即可达到维持剂量，而多数疗法则需要 5-6 步左右。

给药 24 周，6mg 的 IBI362 使超重或肥胖患者体重减轻 9.85kg，降幅为 11.57%。有 1 例患者因不良反应提前终止治疗，经研究者判定与药物无关。

高剂量的 IBI362 减肥攻势更猛，瞄准中重度肥胖患者。9mg 给药 12 周的减重效果即达到与 6mg 给药 24 周的水平，患者平均体重下降 9.23kg，降幅为 11.7%。

之后，信达在 BMI 指数更大的群体中开展 24 周的疗效探索。经安慰剂组校正后，9mg 组体重下降 14.7kg，降幅为 15.4%。在达成 24 周主要终点后，信达乘胜追击，将研究治疗期延长至 48 周。最新数据显示，给药 48 周，9mg 组患者体重较安慰剂组下降 17.8kg，降幅为 18.6%。

安全性表现良好。不管是 24 周还是 48 周的 9mg 治疗期间，没有患者因不良事件终止治疗。

从开发速度上看，信达在国内竞赛者中位次领先，目前已开启代号为 GLORY-1 的 III 期减肥研究，该研究将 IBI362 的治疗时间延长至 48 周，计划招募 600 例受试者。另一项高剂量 IBI362 的 III 期减肥临床也被信达纳入 2023 年的日程之中。

不同于信达集中资源全力推进 IBI362 的精耕策略，恒瑞在减肥领域的布局追求更多可能性，从管线数量上占据一定优势。每日一次的 GLP-1R 激动剂诺利糖肽对标利拉鲁肽，正在开展治疗肥胖的 III 期研究，有可能成为恒瑞进军减肥市场的敲门砖。

依从性更好的 GLP-1R/GIPR 激动剂 HRS9531 在 2023 年 5 月获批减肥临床。一项用于健康受试者的 I 期临床（NCT05152277）显示，接受 4 周治疗的 5.4mg 组平均减重范围为 4.3-7.7kg，幅度达 6.7%-9.3%。小分子 GLP-1R 激动剂 HRS-7535 在 I 期（NCT05347758）研究中初显减重效果，接受每日 1 次口服 120mg HRS-7535 治疗的受试者第 29 天时的体重下降 4.38kg。

向减肥领域发起全面进攻的还有华东医药。2023 年 7 月，其利拉鲁肽生物类似药斩获肥胖或超重适应症，在国内 GLP-1 类减肥市场上率先卡住身位。此外，华东医药也留有后招，在研管线中排列着司美格鲁肽生物类似药、GLP-1R/GCGR/FGF21R 长效三靶点激动剂 DR10624、GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂 HDM1003 和 DR10627、小分子 GLP-1R 激动剂 HDM1002 等。

总结

黄金赛道、重磅炸弹、千亿空间……减肥市场已被贴上各种各样的标签。制药企业们 “挤破头” 抢滩减肥赛道，从 GLP-1R 单靶到 GLP-1R/GCGR 双靶、GLP-1R/GIPR 双靶，再到 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶、GLP-1R/GCGR/FGF21R 三靶，研发技术不断迭代升级的背后也使后来者入局门槛日益抬高。打法有以少胜多，但没有以弱胜强，从来都是以己之长克人之短。未来能够避免被淘汰命运的减肥药物，注定只是那些 Me better 乃至 BIC。

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