全球藥企的減肥夢

最新加入 GLP-1 競爭的跨國大藥企是羅氏，一筆超 30 億美元的收購再次將賽道競爭推向高峰。

事實上，由 GLP-1 引爆的減肥風潮已席捲全球，巨大的需求打開了千億美元級別的市場空間。面對如此誘人的前景，國內外企業爭相搶灘，減肥藥開發直接進入白熱化競爭。

領跑者諾和諾德與禮來叱吒風雲，市值屢創新高。前者手握司美格魯肽皮下製劑 Wegovy、口服司美格魯肽和雙重機制療法 CagriSema 等雄厚資產，後者則有替爾泊肽、口服 GLP-1R 激動劑 orforglipron 和 GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激動劑 retatrutide 等重磅籌碼傍身。層次迭代分明，天王山之戰持續上演中。

各路後起之秀也已集結在減肥這條超級賽道上。輝瑞暢想憑藉雙子星 danuglipron 和 lotiglipron 搶食減肥市場千億美元份額，卻兩度折戟。安進旗下 GIPR 抗體融合 GLP-1 新藥 AMG133 早期數據一出，豔驚四座。勃林格殷格翰的 GLP-1R/GCGR 雙靶點激動劑 survodutide 亦有一定的想象空間。阿斯利康和羅氏也已躬身入局。

國內藥企中，信達傾力挖掘從禮來引進的 GLP-1R/GCGR 雙激動劑 IBI362 的潛能，進度領先。恆瑞主打多元，每日一次的諾利糖肽推進至 II 期臨牀，GLP-1R/GIPR 激動劑 HRS9531 和口服 GLP-1R 激動劑 HRS-7535 初顯減重效果。華東醫藥憑藉每日一次的利拉魯肽搶先卡位減重市場，後備單靶、雙靶、三靶和口服小分子的系列 GLP-1 管線。此外，還有石藥集團、豪森和中國生物製藥等重量級玩家下注。

整個減肥賽道的角逐激烈程度不言自明。就目前來看，跑在前列的選手都有機會從中分一杯羹。畢竟，減肥藥受眾廣泛，市場容量足夠大，而既往獲得 FDA 批准用於長期減重的藥物僅有 6 款，需要更多新藥來填補巨大的需求缺口。再加上，減肥藥兼具醫療和消費屬性，且肥胖人羣不斷擴增，未來市場增長空間明確。

至於誰能主宰這片戰場，要論先機，更取決於產品本身質素。在安全可控的前提下出色的減肥效果是終極必殺技，用藥的便捷性與依從性提供另一大突破口，產品代際升級將保證長遠的競爭力。

注：部分減肥藥物關鍵臨牀研究數據對比（* 數據為安慰劑調整後數據）

諾和諾德 vs. 禮來：王不見王

減肥賽道上，諾和諾德和禮來總是在行業的觀察與討論中，持續拉高着市場的期待值。高手過招間，頗有一種 “王不見王” 的既視感。

諾和諾德的打法思路已十分清晰，即圍繞提高 GLP-1 受體激動劑司美格魯肽的療效 “天花板” 展開，包括研發口服片劑、摸索最優劑量、創新組合療法等。而司美格魯肽注射劑到片劑的升級便是諾和諾德提高競爭壁壘的第一步。

面對口服多肽的難題，諾和諾德選擇利用吸收增強劑 SNAC（N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基) 辛酸鈉）來修飾司美格魯肽。與注射劑型相比，司美格魯肽口服片劑無疑為患者供了更方便的選擇。

在代號名為 PIONEER（先驅者）的研究中，諾和諾德評價了司美格魯肽片劑 3/7/14mg 三個劑量在不同基線患者中的療效與安全性。對比 PIONEER 研究與 SUSTAIN 研究（評估司美格魯肽 1.0mg 注射劑型系列研究）的療效數據來看，以基線 HbA1c 8.1%、體重 92kg 亞組舉例，片劑 14mg 的減重數據（-4.2kg）並沒有打敗注射劑 1.0mg 的減重數據（-4.5kg）。

對減肥人士來説，療效會是制勝王道，每日一次的片劑在療效更優的每週一次的注射劑面前也會缺少説服力。於是諾和諾德緊接着又開展了 PIONEER-PLUS 和 OASIS 系列研究，直接將司美格魯肽片劑的最高劑量拉到了 50mg。

最新公佈的 IIIa 期 OASIS-1 研究結果顯示，基線平均體重為 105.4kg 的患者在治療 68 周後，司美格魯肽片 50mg 組患者平均體重減輕了 17.4%（-18.34kg），而安慰劑組減輕了 1.8%（-1.9kg）；在治療 68 周後，司美格魯肽片 50mg 組中有 89.2% 的患者體重減輕幅度≥5%，而安慰劑組這一比例僅為 24.5%。對比評價司美格魯肽 2.4mg 注射劑減重效果的 STEP-1 研究數據來看，基線平均體重為 105.3kg 的患者在 68 周後體重減輕了 16.9%。這意味着司美格魯肽片 50mg 的減重效果已經可以媲美司美格魯肽 2.4mg 注射劑。

減重效果之外，安全性和耐受性是司美格魯肽片需要被額外關注的點。OASIS-1 研究中最常見的不良事件是胃腸道反應，且絕大多數為輕度到中度。不過，諾和諾德並未披露具體的安全性數據。目前看來，司美格魯肽片 50mg 的安全性還有待更大樣本量的 III 期數據給出答案。但毫無疑問的是，司美格魯肽片劑的治療效果已經觸到了注射版本的高度。

複方製劑 CagriSema 注射液則是諾和諾德提高競爭壁壘的第二步。CagriSema 注射液是一款一週一次皮下注射給藥的長效療法，主要組分是司美格魯肽和長效胰澱素（amylin）類似物 Cagrilintide。Amylin 又稱胰澱粉樣多肽（IAPP），可通過飽腹感通路的中樞控制減少食物攝入。CagriSema 注射液結合了 Cagrilintide+Semeglutide 的優點，為減肥提供了綜合療法。

II 期研究（NCT04982575）結果顯示，治療 32 周後，與 Cagrilintide 單藥組 (-8.1%) 和司美格魯肽單藥組（-5.1%）相比，CagriSema 組的體重平均變化更為顯著（-15.6%）。比較有趣的是，雖然 CagriSema 作為一種組合療法，但其顯示出了比 Sema 和 Cagri 單藥更優異的安全性與耐受性。與 CagriSema 相比，Sema 和 Cagri 單藥的停藥和嚴重副作用更為普遍。

不僅如此，諾和諾德曾放出豪言，預期 CagriSema 在 III 期研究中可使非糖尿病肥胖患者的體重減輕至少 25%。CagriSema 到底能否發揮出療效 “1+1>2” 疊加安全性” 1+1<2“的 buff，也只能待大樣本的 III 期臨牀數據揭曉時，讓諾和諾德為我們給出答案。

高手對決，講究佈局。諾和諾德日拱一卒，禮來則步步為營，小分子 GLP-1R 激動劑 orforglipron、GIPR/GLP-1R 雙重激動劑 Tirzepatide（替爾泊肽）、GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激動劑 retatrutide 齊驅並進。

禮來推出 orforglipron 的意圖很清晰，即全力壓縮司美格魯肽片的市場想象空間。與司美格魯肽片服藥後半小時禁食的要求不同，orforglipron 不受飲食限制。論依從性，這局禮來略勝一籌。

作為全球進展最快的小分子 GLP-1R 激動劑，orforglipron 在肥胖或超重患者中顯示出了明顯的減重獲益。II 期研究（NCT05051579）顯示，在基線體重為 108.7kg 的肥胖或超重成年患者中，接受 12、24、36、45mg orforglipron 治療的患者在 36 周後體重減輕 9.4%~14.7%，而安慰劑組為 2.3%。僅從減重數據上看，45mg orforglipron 的療效稍弱於司美格魯肽片 50mg。

目前，禮來已加速啓動了 3 項 orforglipron 針對肥胖和超重患者的 ATTAIN 系列研究（即 ATTAIN-1、ATTAIN-2 和 ATTAIN-J 研究），預計將於 2025 年完成。Orforglipron 與司美格魯肽片在療效與安全性上的優劣，還需待樣本量更大的 III 期研究結果來確證。

在雙靶點賽道，Tirzepatide 正大步流星，頻繁刷新着市場對減肥藥物的認知和預期。最新公佈的 III 期 SURMOUNT-3 研究數據顯示，經過前 12 周的生活方式干預，再接受 72 周 Tirzepatide 治療後，基線平均體重為 109.5kg 患者減重平均幅度高達 26.6%。換句話説，Tirzepatide 將這類患者的體重減少了 1/4，顯著的效果已無形之中在 GLP-1 賽道的玩家們面前築起了一座難以逾越的高牆……

禮來也選擇直面諾和諾德，啓動了頭對頭比較 Tirzepatide 與司美格魯肽減肥作用的 III 期 SURMOUNT-5 研究，預計 2024 年末完成。當然，禮來的佈局遠不止於此，Tirzepatide 正在同步進行肥胖相關合並症的多項 III 期研究，包括 SURMOUNT-MMO 研究（減少肥胖合併症及死亡風險）、SURMOUNT-OSA 研究（阻塞性睡眠呼吸暫停）、SURMOUNT-NASH 研究（非酒精性脂肪性肝炎）、TREASURE-CKD 研究（慢性腎病）、SUMMIT 研究（射血分數保留的心衰）、SURPASS-CVOT 研究（心血管風險）等。

面對 Tirzepatide 展開的全方位攻勢，司美格魯肽憑藉心血管結局獲益先下一城。8 月初，諾和諾德公佈了注射司美格魯肽心血管結局研究（CVOT）SELECT 試驗的初步結果。這是一項為期 5 年的超大規模臨牀研究，共納入了 17,604 例患有心血管疾病且不伴糖尿病的超重或肥胖患者。數據顯示，與安慰劑相比，接受每週一次皮下注射司美格魯肽（2.4 mg）治療的患者主要心血管不良事件（MACE）發生風險降低了 20%。

肥胖是導致心血管疾病的重要因素之一。但迄今為止，還沒有一種經批准的減肥藥物被證明能控制體重的同時降低心臟病發作、中風或心血管死亡風險。不言而喻，SELECT 研究有着極其重要的里程碑意義，同時也為燃燒 GLP-1 千億市場的火堆又添一把新柴。繼司美格魯肽後，禮來針對 Tirzepatide 佈局的 SURMOUNT-MMO 和 SURPASS-CVOT 研究同樣是瞄準了肥胖/糖尿病合併心血管風險這一巨大的患者羣體。

升級迭代的 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶激動劑 Retatrutide 方面，II 期臨牀研究（NCT04881760）顯示，在治療 48 周時，接受每週注射 12mgRetatrutide 治療的肥胖或超重（糖尿病除外）成人患者平均體重減輕 24.2%。不僅如此，禮來還表示患者在接受 Retatrutide 治療 48 周後，體重尚未達到平台期。這也意味着隨着未來週期更長的研究進行，Retatrutide 可能會顯示出更高幅度的體重減輕。

為此，禮來目前正在全力加速推進 Retatrutide 的 III 期 TRIUMPH 研究，其中包括 4 項關鍵註冊性試驗，旨在評估 Retatrutide 用於肥胖和超重患者的慢性體重管理、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和膝關節骨關節炎（OA）的安全性和有效性。

海外巨頭推進減肥市場兵線，戰火升級

諾和諾德與禮來兩大霸主在減肥領域沉澱的實力固然強悍，其他有潛力的巨頭玩家也不在少數。在一項又一項亮眼的臨牀數據釋放後，輝瑞、安進和勃林格殷格翰逐漸出線。

輝瑞佈局減肥的思路直白明瞭——大舉押注口服小分子 GLP-1R 激動劑，相比口服肽類，此類藥物的優勢在於用藥前後沒有嚴格的禁食限制。每日 2 次（BID）的 danuglipron 與每日 1 次的 lotiglipron 雙管齊下，輝瑞意圖打造潛在 “best-in-class” 小分子。然而，由於轉氨酶升高的安全性信號出現，輝瑞先是果斷放棄半衰期更長的 lotiglipron，聚焦 danuglipron 這一有生力量，不過後者也已折戟。

近期，輝瑞公佈了 danuglipron 用於成人肥胖（非 2 型糖尿病）患者的 IIb 期臨牀試驗（NCT04707313）的數據。該研究雖然達到了主要終點，患者體重較基線有統計學上的顯著變化，但輝瑞不計劃將這款每日口服兩次的藥物推進至 III 期臨牀階段。

終止的原因主要與安全性有關——與作用機制相關的胃腸道副反應發生率較高（噁心：73%；嘔吐：47%；腹瀉：25%）。所有劑量的停藥率均高於 50%，而安慰劑約為 40%。

接連的遇挫，沒有磨滅輝瑞進擊 GLP-1 的信心。輝瑞表示，danuglipron 的未來開發將集中在每日一次的配方上，藥代動力學數據預計將在 2024 年上半年公佈。

雙靶點組合也備受各大玩家青睞。安進攜 AMG133 來勢洶洶，這款 first-in-class 雙特異性抗體多肽偶聯物同時抑制 GIPR 和激活 GLP-1R。不難發現，安進在 GIPR 的作用方式選擇上是與行業主流反其道而行的，以禮來為代表的一眾藥企則傾向激動 GIPR。安進研發部執行副總裁 David M. Reese 揭秘，臨牀前和人類遺傳學數據提示 GIPR 抑制可作為一種減肥機制，結合 GLP-1R 激動或能發揮協同作用。

別出心裁的分子設計似乎擴大了 AMG133 從減肥藥內卷中突圍的贏面，不但使皮下注射頻率降低至每 4 周 1 次，而且賦予其迅速、強勁且較為持久的減重效應。

經過 12 周治療，即 3 次給藥後，140mg 低劑量組減重幅度為 7.19%，420mg 高劑量組平均減重 14.52%。研究未觀察到減重平台期，換言之，14.52% 的降幅尚未觸碰到 AMG133 減重的天花板，如果延長治療期，患者體重可能進一步下降。此外，280mg 組的減重效果在停藥的 150 天內與第 12 周基本持平，420mg 組在觀察期結束時實現減重 11.2%，提示停藥後反彈較小。

漂亮的 I 期數據為 AMG133 創下高起點開局，但 AMG133 還需要接受更大規模和更長時間的多項臨牀考驗。

安進已經開啓一項面向 570 例超重或肥胖患者的 II 期研究（NCT05669599），主要終點為第 52 周時的體重變化，預計將於 2024 年 10 月完成主要研究。除了 AMG133，安進正在 I 期臨牀試驗（NCT05406115）中探索小分子肥胖藥 AMG786 的療效。

勃林格殷格翰是 GLP-1R 與 GCGR 雙靶點激動策略的忠實擁躉者。早在 2011 年，它就牽手 Zealand Pharma 佈局新型 GLP-1R/GCGR 雙激動劑開發，曾先後退還日製劑 ZP2929 以及胰澱素類似物的全部權益，將合作重心聚焦於周製劑 survodutide（BI 456906）。

Survodutide 在 I 期研究（NCT03591718）初露鋒芒，治療 16 周後，肥胖患者體重降幅最高可達 13.7%。

II 期研究（NCT04667377）將療程延長至 46 周，通過 20 周劑量遞增和 26 周維持劑量治療，所有隨機分配至 4.8mg 劑量組的患者減重 14.9%，而實際完成研究的 4.8mg 劑量組體重下降接近 19%。同樣未觀察到減重平台期。

安全性方面，4.2% 的 Survodutide 治療組報告嚴重不良反應，與安慰劑組的 6.5% 差不多。不過，兩組患者中分別有 24.6% 和 3.9% 的患者因不良反應而終止治療，主要由於劑量遞增期發生的胃腸道不良事件。勃林格殷格翰對此表示，如劑量遞增速度更為和緩，不良事件發生次數可能會下降。

國內新秀就位，火力全開

減肥藥的熱潮從西方吹到東方，國內藥企自然不願缺席這個有望誕生暢銷大單品的新領域，同時也拉動了上下游產業鏈的急速擴張。此前，“減肥藥概念股” 更是在 A 股市場逆勢大漲，一度成為資本市場的 “寵兒”。拋開市場情緒，不難發現國內佈局減肥藥的玩家雖多，但多數未披露實質的臨牀數據。

根據醫藥魔方數據庫，國內玩家針對肥胖適應症共佈局了 53 款 GLP-1 新藥，約有 70% 的候選新藥尚處於臨牀前至 I 期臨牀階段。結合管線進度和密度來看，信達、恆瑞和華東醫藥排位靠前。

信達與勃林格殷格翰眼光相似，把寶壓在每週 1 次的 GLP-1R/GCGR 雙重激動劑 IBI362 上，主要開發 6mg 和 9mg 兩種劑量，以覆蓋不同程度的肥胖患者。考慮到用藥便捷性，信達簡化了 IBI362 的劑量遞增方案，僅需 2 步劑量滴定即可達到維持劑量，而多數療法則需要 5-6 步左右。

給藥 24 周，6mg 的 IBI362 使超重或肥胖患者體重減輕 9.85kg，降幅為 11.57%。有 1 例患者因不良反應提前終止治療，經研究者判定與藥物無關。

高劑量的 IBI362 減肥攻勢更猛，瞄準中重度肥胖患者。9mg 給藥 12 周的減重效果即達到與 6mg 給藥 24 周的水平，患者平均體重下降 9.23kg，降幅為 11.7%。

之後，信達在 BMI 指數更大的羣體中開展 24 周的療效探索。經安慰劑組校正後，9mg 組體重下降 14.7kg，降幅為 15.4%。在達成 24 周主要終點後，信達乘勝追擊，將研究治療期延長至 48 周。最新數據顯示，給藥 48 周，9mg 組患者體重較安慰劑組下降 17.8kg，降幅為 18.6%。

安全性表現良好。不管是 24 周還是 48 周的 9mg 治療期間，沒有患者因不良事件終止治療。

從開發速度上看，信達在國內競賽者中位次領先，目前已開啓代號為 GLORY-1 的 III 期減肥研究，該研究將 IBI362 的治療時間延長至 48 周，計劃招募 600 例受試者。另一項高劑量 IBI362 的 III 期減肥臨牀也被信達納入 2023 年的日程之中。

不同於信達集中資源全力推進 IBI362 的精耕策略，恆瑞在減肥領域的佈局追求更多可能性，從管線數量上佔據一定優勢。每日一次的 GLP-1R 激動劑諾利糖肽對標利拉魯肽，正在開展治療肥胖的 III 期研究，有可能成為恆瑞進軍減肥市場的敲門磚。

依從性更好的 GLP-1R/GIPR 激動劑 HRS9531 在 2023 年 5 月獲批減肥臨牀。一項用於健康受試者的 I 期臨牀（NCT05152277）顯示，接受 4 周治療的 5.4mg 組平均減重範圍為 4.3-7.7kg，幅度達 6.7%-9.3%。小分子 GLP-1R 激動劑 HRS-7535 在 I 期（NCT05347758）研究中初顯減重效果，接受每日 1 次口服 120mg HRS-7535 治療的受試者第 29 天時的體重下降 4.38kg。

向減肥領域發起全面進攻的還有華東醫藥。2023 年 7 月，其利拉魯肽生物類似藥斬獲肥胖或超重適應症，在國內 GLP-1 類減肥市場上率先卡住身位。此外，華東醫藥也留有後招，在研管線中排列着司美格魯肽生物類似藥、GLP-1R/GCGR/FGF21R 長效三靶點激動劑 DR10624、GLP-1R/GIPR 雙靶點激動劑 HDM1003 和 DR10627、小分子 GLP-1R 激動劑 HDM1002 等。

總結

黃金賽道、重磅炸彈、千億空間……減肥市場已被貼上各種各樣的標籤。製藥企業們 “擠破頭” 搶灘減肥賽道，從 GLP-1R 單靶到 GLP-1R/GCGR 雙靶、GLP-1R/GIPR 雙靶，再到 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶、GLP-1R/GCGR/FGF21R 三靶，研發技術不斷迭代升級的背後也使後來者入局門檻日益抬高。打法有以少勝多，但沒有以弱勝強，從來都是以己之長克人之短。未來能夠避免被淘汰命運的減肥藥物，註定只是那些 Me better 乃至 BIC。

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