Will the Chinese CXO production capacity represented by WuXi AppTec be easily replaced?

過去數年，作為創新藥研發全球分工的代表模式，CXO 行業保持着矚目的增長，創新藥逐年遞增的研發投入和日益提升的外包滲透率，成為行業發展的動力來源。

然而，今年以來美國以《生物安全法》為代表的一系列議案，為這一蓬勃發展的全球化產業蒙上了一層地緣政治陰影。

毫無疑問，政治因素正在攪動 CXO 行業發展至今的運行規則。據 Endpoints 相關報道，國際大藥企們正在緊密關注政策要求和形勢變化，一方面希望通過遊説暫緩切割中國的 CXO 產能，另一方面也在推動對全球供應鏈佈局的重新審視。

目前來看，修訂後的眾議院版本《生物安全法》，國會在辯論前已從行業協會得到更多的信息或者説聽到了行業的聲音，相信未來越來越多的聲音出現，會使得擬議法案的邊界會越來越清晰。

無論未來參、眾兩院統一的版本亦或最終落地的法案內容會變成如何，，其根本應該還是需要繼續向真相、向事實靠攏，就像 BIO 所説的那樣，“與中國 CDMO 和 CMO 的突然脱鈎將摧毀患者和生物製藥公司，突然關閉對中國生物技術公司的訪問將對患者和生物製藥公司毀滅性影響。”

BIO 的調查結果顯示：

1）134 家美國生物技術參與者（三分之二的受訪者員工人數少於 250 人的 biotech 公司），74% 人表示與中國 CDMO/CMO 簽訂了臨牀前和臨牀服務合同，將此類服務切換到其他公司需要長達 6 年

2）30% 受訪者與中國 CDMO/CMO 簽訂了生產合同，而藥物生產轉向替代公司需要長達 8 年時間

而逐步取代是個過程，但這個過程真的有這麼容易被取代嗎？

來自《經濟學人》消息稱，一些製藥商正在尋找來自印度的替代供應商。在中國之外，印度是同類服務的主要來源，據有一定競爭力，同時也存在質量標準過於寬鬆等令醫藥界擔憂的問題。

那麼，CXO 的產業邏輯究竟如何，印度能否趁勢接棒中國的部分 CXO 產能？本文嘗試從產業規律出發，理性預測 CXO 行業的未來走向。

CXO行業未來仍將保持較快增長，但 CXO 產能再平衡能完全擺脱中國嗎？

近日，高盛在其發佈的一份 CXO 行業報告中指出，CXO 行業未來的增長主要由增量研發支出以及更高的外包比例組合而成。

行業過去 5 年的增長主要是由行業水平上較高的研發支出推動的（2017 年至 2022 年，研發支出以約 7% 的複合年增長率增長）。

同時，預計未來 5 年將會有更高水平的外包滲透率（2022 年約為 34%，到 2027 年將達到約 39%，來自 Frost & Sullivan），研發支出維持在 6-7% 左右的增長水平。

就藥物發現的絕對數量而言，Biotech 所承擔的比例已遠超傳統大藥企。根據《Drug Discovery Today》的相關文章介紹，在 2010-2020 年間，Biotech 獲批的 First-in-Class 藥物是 Biopharma 的三倍多(46% 對 14%)。

除了提高效率/生產率（由 CRO 進行的臨牀試驗完成速度比製藥公司內部進行的快 30%）和成本節約等已知好處，依靠 CXO 的中小型製藥公司（包括生物技術公司、虛擬製藥公司）可將資源專注於核心業務及多樣化供應鏈，因此獲得快速增長。

在未來 5 年，全球增量研發支出的很大一部分預測將由相對財務實力有限的中小型公司推動，這些公司更加依賴外包合作伙伴，從而在更廣泛的層面上推動外包滲透率的進一步提升。

對於美國公司和歐洲公司來説，將外包至印度/中國可以節省 60-75% 和 33-60% 的成本（Frost & Sullivan）。

撇開政治因素，從 CXO 產業再分工的角度來説，東亞和印度是毋庸置疑的核心區域，印度也成為中國之外，外包成本最低的區域。

其優勢在於：

• 生產能力的增加：印度的 CRO/CDMO 領域在近年迅速增長，部分原因是全球製藥供應鏈多樣化的需求不斷增加。資本支出的上升趨勢表明印度在未來幾年將繼續增加產能。
• 成本效益：印度相較於中國具有更低的勞動力成本，從而提供了更好的成本競爭力。

但印度的問題顯而易見。

1、高端產能稀缺，合規能力是重中之重

2、研發能力仍有差距，尤其是在創新前沿領域

3、大規模產品響應、交付能力弱

問題 1、合規成本不可小覷，高端產能仍是稀缺資源

值得注意的是，對於 CXO 來講，不同廠商間的製造效率和品質仍然存在着巨大的差異，就如同半導體晶圓廠代工，存在着難以逾越的製程（技術）代差；即使是類似的技術，在質控合規和生產效率上的能力短板，對客户而言同樣意味着巨量的風險成本。

Wugen CEO 曾在接受採訪時表示，越來越多的競爭承包商承諾提供相同的服務，但並非所有承諾基於相同的能力。情況確實如此，在高端外包製造方面，競爭對手相較於中國仍處於顯著劣勢，質控能力就是關鍵差異之一。

值得注意的是，質控合規不僅僅是發展中國家 CXO 的生產問題，即使老牌發達國家的供應商也屢屢陷入泥潭。

據第一財經近期報道，一款賽諾菲治療漸凍症的 “救命藥” 利魯唑片（Riluzole，商品名 “力如太”）在上海多家大型三甲醫院出現 “斷供” 的情況。賽諾菲表示，斷貨原因是境外生產地址變更需重新備案。

這一情況極有可能是受賽諾菲的 CXO 供應商 EuroAPI 質量問題影響。2024 年 3 月，EuroAPI 的意大利子公司在內部審計中發現了質量控制缺陷，因此暫停在布林迪西工廠生產所有活性藥物成分（APIs）。

EuroAPI 43% 的收入來自於賽諾菲，EuroAPI 官網披露的供應目錄上包含利魯唑這款藥的活性物質

更典型的案例來自擁有藥王司美格魯肽的諾和諾德。

諾和諾德在最近幾次財報電話會中頻繁透露，司美格魯肽的需求將持續超過自身的產能情況。

而供給面臨最大的問題來源於灌裝廠產能，尤其是作為一供的 Catalent 連續出現質量失控收到多個 Form 483（代表 FDA 在檢查中發現的 GMP 或其他法規問題，需要廠商在 15 日內提交整改情況）。這一質控問題直接導致司美格魯肽灌裝產能與諾和諾德預期嚴重不符，嚴重影響公司收益。

為此，諾和諾德無奈選擇 165 億美元直接收購了 Catalent，“供應商無法完成，大客户親自下場”。如果不為保證 “藥王” 司美格魯肽交付，其中成本代價大如諾和諾德也未必肯付出。

諾和諾德收購 Catalent，更多顯示出製藥廠在合作 CXO 質量事故上的 “出於被迫”。在此之前，Catalent 被曝出印第安納州工廠清潔和執行程序方面存在質量問題，直接導致 2023 年 FDA 拒絕批准再生元 (Regeneron) 的高劑量 Eylea 上市。

Catalent 已是歐洲排名第三的大型 CDMO 公司，面對創新藥高度嚴格的質量要求仍因為問題頻出迫使客户採取收購行動。而印度製藥產業的質量記錄相比之下，問題簡直到了另一個層面。

作為製藥行業觀察的知名著述，《仿製藥的真相》提供了一些相關記錄。通過採訪舉報人、調查員以及醫務人員，梳理美國藥監局數千頁機密文件中的海量信息，作者凱瑟琳·埃班曝光了一個欺詐猖獗、偽造數據的印度仿製藥行業。企業管理者為降低成本和追求利潤最大化，可以無視每一條安全生產原則。就像行業諺語所説：“我們不建立體系，我們想辦法繞過體系。”

就此，成份難測的藥物經過質控手段形同虛設的產線，流入被矇蔽的醫療系統後，一度產生出災難性後果，甚至剝奪病人生命。

顯然，製造端的痼疾是產業結構與決策模式的縮影，影響決不會侷限於仿製藥和製造流程，一定會波及創新藥成品質量這一 CXO 生命線。就在去年 12 月的 FDA 檢查中，印度就有 3 家大型知名藥企收到 FDA 的 Form 483 表格，包括 Dr. Reddy's Labs、Laurus Synthesis 和 Torrent Pharmaceuticals。

與之形成鮮明對比的是，藥明康德在 2024 年一季報中披露，2023 年公司接受了來自全球客户、監管機構和獨立第三方的 748 次質量審計，100% 符合要求。

這意味着藥明康德的生產體系平均每日需面對並通過 2 次嚴格審計，同時滿足各種標準不同維度下的質控要求。在此之外，信息安全方面的審計全年更開展多達 83 次，從未發生重大網絡安全事故或商業機密泄露。

問題 2、在創新前沿領域，研發能力中國仍保持領先

撇開服務和質量的區別，在涉及前沿技術的研發領域，CXO 產業鏈向印度轉移仍然舉步維艱。

隨着藥物分子逐漸複雜，工藝研發對資源的消耗越來越龐大。只有行業領先的 CXO 企業能通過不斷引入新技術、新設備，提升研發生產能力和質量控制水平，能夠在極小的邊際成本、可控的投入產出模式下，持續滿足創新藥企不斷拓展的市場需求。

印度製藥產業在國內研發能力方面尚未達到中國的水平，這也制約了印度在 CXO 前沿領域的發展。

CRO 公司 Parexel 宣稱政府對中國生物技術合作伙伴的打壓可能會對細胞和基因療法產生最大影響。該公司撰文指出：“早期細胞和基因治療發展從學術界向初創生物技術公司的過渡，開發人員通常嚴重依賴外部合作伙伴。資金和資源有限，往往會排除建立內部實驗室和製造設施，從而依賴 CDMO 來完成實驗和製造環節。”

在細胞和基因治療研發及生產領域，CXO 使用率已經超過 70%，而中國 CXO 在細胞和基因領域佔據顯著優勢。

美國 biotech 初創公司 Iovance Biotherapeutics 目前正與藥明康德展開合作，此前其子公司 WuXi Advanced Therapies 於 2 月獲得 FDA 批准，開始對治療不可切除或轉移性黑色素瘤的 T 細胞免疫療法 Amtagvi 進行製造。Amtagvi 是第一個也是唯一一次獲得 FDA 批准的個性化 T 細胞療法，其快速進展離不開中國 CXO 的支持。

問題 3、大規模產品響應、交付能力弱

即使成功解決了質控合規和高端研發問題，在持續穩定、擴展能力充足的產能方面，印度 CXO 產業還有很長的路要走。

“藥王” 司美格魯肽與諾和諾德在糖尿病藥/減肥藥領域的重磅對手禮來，近期也在着重表達針對產能的關注。

基於需求旺盛，禮來在 24Q1 的電話會上再次提升公司全年銷售預期逾 20 億美金，並表示由於自有工廠擴建和 CDMO 合作伙伴產能的提升，公司減肥產品 Mounjaro 下半年的產量預計將會提升 1.5 倍。

諾和諾德與禮來所處的減肥藥市場，同樣受益於中國相關多肽 CDMO 產能充足。以藥明康德為例，一季度公司 TIDES 收入 7.8 億元，同比強勁增長 43.1%。截至一季度末，TIDES 在手訂單同比顯著增長 110%，2024 年 1 月，多肽固相合成反應釜總體積增加至 32000L，而且新增多肽產能利用率接近滿產，公司在電話會中表示將繼續增加相關多肽產能。

WSJ 近期在報道中表示，包括禮來在內的多家藥企認為，像藥明康德這樣的供應商面臨着越來越多的美國政府的審查可能會嚴重影響供應能力。畢竟，支持超大規模快速交付、賦予擴張彈性的高端產能，幾乎就是中國 CXO 的獨佔稟賦。

相比之下，印度 CXO 公司的規模較小，因此容易受到產品或客户集中的影響，不穩定的交付能力可能導致市場份額巨幅波動。據業內人士透露，相關印度 CXO 公司經常無緣無故延後交付時間，隨意更改交付要求，並且交付質量也有參差。

博騰股份在 1 季報電話會中也有類似表述：“雖然印度成本是最低，但是由於整體管理體系建設問題，知識產權問題，導致絕大部分客户認為絕大多數印度公司的交付都不可靠，訂單交付過程都十分痛苦。”

在新冠疫情蔓延的時期，為避免產能擁擠，部分歐美廠商也曾優先選擇印度供應，然而印度醫藥產業的表現最終乏善可陳。可見即使是緊急情況下，合規產能、快速響應仍為交付的關鍵。

此外，印度製藥業同樣高度依賴中國供應鏈。

全球製藥企業不太可能希望從一個同樣嚴重依賴中國的國家轉移到另一個國家，客觀事實是，即使印度製藥業有意減少對中國供應鏈的依賴，事實上從中國進口 API 的動作也沒有減弱。一項研究顯示，2022 年印度仍有近 70% 的原料藥來自中國。

另外，針對依賴類似藥明康德的大型 CXO 實現複雜藥物商業化的公司，供應鏈轉移還有一重極為致命的影響。

即使排除研發技術、合規等問題，已經成熟的大型項目進行量產轉移也需要動輒數年——因為此類轉移對全球病患的健康及生存狀態影響舉足輕重，只能在深思熟慮的全局規劃後逐步有序進行，任何不利後果都將帶來廣泛的醫學倫理問題。

尾聲

醫藥產業是一個高度全球化的行業，不同國家和地區在產業鏈上各有分工、優勢互補。人為切斷中國 CXO 對產業間的聯繫和貢獻，無疑會削弱整個產業的創新能力和滿足需求的韌性。

當同時具備研發能力和質控合規的高端產能，幾乎不可能在低成本區域找到合適的替代。違背產業規律的強行切換隻能拖慢醫藥發展的步伐，讓醫藥創新付出無意義的成本，擴大疾病的痛苦，強加給患者、一線醫療從業者來承擔。而抗擊疾病本應是全人類共同的願景。

此類操作即使有地緣政治衝突、產業安全等藉口包裝，也一定會面臨巨大風險、引發不可遏止的反彈。筆者相信，政治操弄無法阻擋醫療產業向着有利患者、造福人類的方向進步。