Eli Lilly places double bets on muscle gain and fat loss, brewing a super BD

要站在巨人肩膀上。

GLP-1 雙雄司美格魯肽和替爾泊肽，2024 年合計銷售額將突破 400 億美元，由此催生的增肌藥物市場需求也是巨大的。

禮來手握下一代藥王替爾泊肽，與之合作的 CDMO、Biotech 皆成贏家。禮來（LLY.US）正急切尋找替爾泊肽的伴侶藥物，ActRII 抗體成為最佳選擇之一。

一家中國 Biotech 站到禮來肩上。

禮來將負責在美國為來凱醫藥 ActRII 增肌減脂藥物 LAE102 執行一項 I 期臨牀研究並承擔相關費用，而來凱醫藥保留 LAE102 的全球權益。這裏面信息量好大，讓人一時緩不過來。

禮來為何如此看重 ActRII 增肌減脂藥物？在重金收購全球進度第一的 Bimagrumab(ActRIIA/B 單抗) 之後，又出錢出力為全球進度第二的 LAE102(ActRIIA 單抗) 做 I 期臨牀，難道 ActRIIA/B 雙靶點還不如 ActRIIA 單靶點？

LAE102 命運繫於 I 期臨牀數據，如果符合預期，來凱醫藥 (02105) 將收穫多大金額的 BD 交易？

ActRII 通路中的重點藥物 據智慧芽

01 超級身材的秘密

ActRII 牛不牛，先看比利時藍牛。

比利時藍牛超級身材的秘密，源於生產肌肉生長抑制素 (GDF-8) 的基因發生突變失效，從而產生更多肌纖維。而 ActRII 是 GDF-8 的主要受體，抑制 ActRII 有望達到比單純抑制 GDF-8 類似或更佳的增肌效果。

ActRII 存在於脂肪和肌肉細胞中，通過 ActRII 受體發出的信號會導致脂肪堆積和肌肉萎縮。脂肪組織中，通過 ActRII 受體的激活素信號直接促進脂質儲存，是內臟脂肪積累和肥胖的關鍵驅動因素，因而阻斷脂肪細胞中的 ActRII 信號傳導，可促進脂肪代謝;肌肉組織中，通過 ActRII 受體發出的信號會抑制肌肉生長並促進肌肉萎縮，因而阻斷骨骼肌中的激活素信號傳導可以促進肌肉再生。總之，阻斷 ActRII 信號有望在減少脂肪堆積的同時，促進肌肉增加。

ActRII 抗體是替爾泊肽的絕配，在增益減重效果同時，還能為 GLP-1RA 藥物造成肌肉流失的缺點打上補丁。多項臨牀研究和回顧研究的結果表明，GLP-1RA 藥物受試者減掉的體重中近 20-40% 為主要由肌肉質量構成的瘦體重 (又稱去脂體重，Lean Mass)，而肌肉流失會增肌患心血管疾病、骨質疏鬆症的風險。

2023 年 7 月，禮來以 19.25 億美元收購 Versanis Bio 獲得 ActRII 增肌減脂藥物 Bimagrumab。今年 10 月，禮來正式啓動 Bimagrumab 聯合替爾泊肽增肌減脂的 II 期臨牀試驗。

在被禮來收購前，Bimagrumab 的 IIa 期臨牀試驗第 48 週數據顯示，可使受試者脂肪質量減少 20.5%(減重效果與替爾泊肽基本相當)，腰圍減少 9.0 厘米，瘦體重增加 3.6%，而且患者在停止治療 12 周內並未觀察到體重反彈。

來凱醫藥創始人呂向陽博士是 Bimagrumab 的共同發明人。

02 藥王急尋伴侶

呂向陽對 ActRII 靶點研究已積累超過 20 年經驗，是全球權威專家。按照藥物迭代研發的特點，相比 Bimagrumab，來凱醫藥 LAE102 在安全性和藥物機制方面應有改進，這可能也是吸引禮來兩邊下注的原因。

改進版

儘管靶向 ActRII 受體能夠全面阻斷骨骼肌生長抑制信號，但同時也會造成對多種配體的廣譜抑制，可能存在潛在的安全性隱患。

Bimagrumab 臨牀 II 期安全數據

Bimagrumab 的副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，發生在治療早期，在 IIa 期臨牀試驗中，有 5 例患者 (14%) 因為不良事件而導致研究終止。Bimagrumab 是 ActRIIA 和 ActRIIB 雙靶點抑制劑，這些不良反應到底是哪個靶點引起的？相信禮來也非常希望進行更多驗證，所以有意通過臨牀試驗進一步比較。

來凱醫藥基於 ActRIIA/ActRIIB 兩個Ⅱ型受體針對四個配體 (ActivinA、ActivinB、GDF8、GDF11) 的活性差異，以及整條通路在不同疾病中的作用，共佈局 3 款 ActRII 靶向藥物，LAE102(ActRIIA 單抗) 主攻增肌減脂，LAE103(ActRIIB 單抗)、LAE123(ActRIIA/B 單抗) 適應症主要是肌肉萎縮症及其他疾病適應症。

根據來凱醫藥公佈的 DIO 模型，LAE102 和 LAE103 都對瘦體重有增加效果，而 LAE102 更顯著，並且 LAE102 與司美格魯肽可協同減脂。

LAE102 選擇單靶向 ActRIIA，這種相比 Bimagrumab 的差異化設計，有可能達到安全性更佳、同時增肌減脂的效果。

皮下注射

ActRII 抗體作為 GLP-1RA 伴侶藥物也應該可以皮下注射。

來凱醫藥則在今年 10 月啓動了 LAE102 單次劑量遞增研究的皮下注射 (SC) 部分，目標是 2024 年底前完成單次劑量遞增研究。

與靜脈注射給藥相比，皮下給藥對慢病患者長期使用更有優勢，也更易與 GLP-GLP-1RA 藥物聯用，對擁有 GLP-1RA 藥物的大藥企有更大吸引力。

BD 金額

2024H1，全球 25 家 Biotech 被收購，其中 6 起併購案超過 20 億美元，15 起併購案超過 10 億美元。收購 Biotech 的目標，當然是獲得對方的核心管線資產。

在減重創新療法領域，MNC 出手更重，也越來越早。去年，Bimagrumab 被禮來收購是在 IIa 期臨牀完成、IIb 期臨牀入組的階段;今年 10 月，禮來 14 億美元佈局雙靶點減重療法，在 KeyBioscience 的 DACRA(胰澱素/降鈣素受體雙重激動劑) 新分子 I 期完成、II 期還沒開始即出手。

BD 的臨牀階段越來越靠前，國內創新藥項目出海也在體現這一趨勢。據國盛證券統計，2023 年中國創新藥 License-out，臨牀前項目佔比 34%，I 期臨牀項目佔比 26%，上市後項目佔比 23%，II/III 期臨牀和申請上市階段佔比均低於 10%。

據智慧芽數據，靶向 ActRII 通路的減重藥物全球進入臨牀階段的僅有 Bimagrumab 和 LAE102，稀缺資源引得禮來搶先佔位。

後 GLP-1 時代，龐大的增肌需求已不容置疑，ActRII 抗體的增肌效果已由 Bimagrumab 驗證，懸念是安全性還有待後續更多臨牀數據驗證。

LAE102 的 I 期臨牀數據讀出至關重要，期待一個超級 BD。

來凱醫藥探索的是一種全新出海模式，MNC 先點菜，再看數據買單，而 Biotech 高潛力管線資產在得到數據背書後，也有資格待價而沽。

GLP-1 賽道越來越卷，來凱醫藥示範的是一種參與熱門賽道的正確方式，增肌減脂將是 GLP-1 賽道差異化和新一代產品競爭力的重點。

本文轉自微信公號 “阿基米德 Biotech”，智通財經編輯：李程