10:49 ET Children's Hospital of Philadelphia Researchers Find that Missing Messenger RNA Fragments Could be Key to New Immunotherapy for Hard-to-Treat Tumors

研究人員發現了兒童高等級膠質瘤的潛在治療脆弱性

, /PRNewswire/ -- 由費城兒童醫院（CHOP）的研究人員領導的一項新研究發現，兒童高等級膠質瘤腫瘤中缺失的微小信使 RNA 片段在正常腦組織中並不存在。前臨牀研究表明，這些缺失的 RNA 片段可以使難以治療的腫瘤對免疫療法更具反應性。研究結果最近發表在《Cell Reports》期刊上。

癌症研究面臨的最大挑戰之一是需要為最具侵襲性的腦腫瘤類型找到安全有效的治療方法。採用 CAR-T 細胞的免疫治療前景廣闊；然而，它們往往也會攻擊健康細胞，因為健康細胞與癌細胞共享大多數表面蛋白。雖然這種附帶損傷在某些類型的血癌患者中可能是可以接受的，但在大腦中，消滅健康神經元是不可接受的。這意味着對腫瘤細胞特有的基因表達模式的深入瞭解至關重要。

發現腦腫瘤新治療靶點的潛在途徑可能在於可變剪接，這是一種單個基因通過以不同組合重新排列外顯子（信使 RNA 的構建塊）來產生多種蛋白質的過程。研究人員懷疑膠質瘤細胞中的剪接可能與正常腦細胞中的剪接不同，這可能有助於設計新的治療干預措施。

在這項研究中，研究人員發現之前對高等級膠質瘤的 RNA 測序分析未能考慮一些非常短的外顯子，稱為 “微外顯子”。更深入的分析顯示，在膠質瘤中，許多這些微外顯子未能被納入編碼重要表面蛋白的信使 RNA 中，包括被稱為 NRCAM 的神經元細胞粘附分子。正常腦細胞需要完整的 NRCAM 才能形成稱為突觸的緊密接觸，但在兒童高等級膠質瘤中，兩個 NRCAM 微外顯子被持續跳過，導致產生一種具有未知功能的獨特蛋白結構。

在更詳細地研究這些微外顯子時，研究人員發現通過跳過微外顯子生成的 NRCAM 縮短版本對癌細胞在培養皿中的遷移和侵襲以及在植入膠質瘤細胞的小鼠模型中的腫瘤生長至關重要。這使得膠質瘤特異性版本的 NRCAM 成為一個特別有吸引力的免疫治療靶點，因為腫瘤不容易關閉它。

“雖然微外顯子可能很小，但它們對整體蛋白結構的影響卻是深遠的，” 首席研究作者安德烈·托馬斯 - 季霍年科（Andrei Thomas-Tikhonenko）博士説，他是 CHOP 癌症病理生物學部門的負責人，也是賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院病理學與實驗醫學系的教授。

“由於 NRCAM 微外顯子的跳過深刻改變了蛋白質構象，我們能夠開發出針對膠質瘤特異性版本 NRCAM 的小鼠單克隆抗體。當與膠質瘤細胞混合時，該抗體就像高亮筆一樣，“塗抹” 膠質瘤細胞並標記它們以供攜帶小鼠抗體免疫受體的 T 細胞殺死。”

“除了臨牀開發這些免疫受體外，我們還積極利用我們的原理證明實驗來設計選擇性靶向膠質瘤細胞的傳統 CAR T 細胞基礎免疫治療，” 首席研究作者 Priyanka Sehgal 博士説，她是 CHOP 托馬斯 - 季霍年科實驗室的研究科學家。“這也可能改變我們在其他實體腫瘤中尋找新靶點的方式。”

這項工作的下一步將是擴大前臨牀研究，並確定一種可能在臨牀試驗中探索的特定免疫治療形式。研究人員還指出，在其他腫瘤中也觀察到了類似的分子機制，如多形性膠質母細胞瘤和神經內分泌起源的癌症，這些也可能成為 NRCAM 導向免疫治療的靶點。

這項研究主要得到了兒童癌症基金會 CureSearch 加速計劃的支持，同時也得到了國家衞生研究院的 U01 CA232563、R03 CA293992、R01 HG013359、UG3 CA290451 和 R01 EB026892 等資助，以及 NIH 培訓資助 T32 CA115299、T32 HL007150 和 T32 CA009140 的支持。額外支持來自國家科學基金會研究生研究獎學金項目、癌症研究協會下一代科學家獎、兒童腦腫瘤網絡、查德·塔夫基金會和費城兒童醫院的米爾德里德·L·羅克爾病理學講席。

Sehgal 等人，"通過微外顯子跳過定義的 NRCAM 變體是高等級膠質瘤中可靶向的細胞表面蛋白形式。" Cell Rep。在線發表於 2025 年 8 月 7 日。DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116099。

關於費城兒童醫院：

費城兒童醫院是一家非營利性慈善機構，成立於 1855 年，是美國第一家兒科醫院。憑藉其長期致力於提供卓越的患者護理、培養新一代兒科醫療專業人員以及開創重大研究項目，該醫院促進了許多有益於全球兒童的發現。其兒科研究項目是全國最大的項目之一。該機構在費城和新澤西州通過其 CHOP 護理網絡提供先進的兒科護理，網絡包括 50 多個初級護理實踐、專科護理和外科中心、急救中心以及社區醫院聯盟。CHOP 還在金普魯士運營中間人家庭館及其專門的兒科急診科、行為健康與危機中心（包括 24/7 危機響應中心）以及先進行為健康中心，一個心理健康門診設施。其獨特的以家庭為中心的護理和公共服務項目使費城兒童醫院成為兒童和青少年的領先倡導者。如需更多信息，請訪問 https://www.chop.edu。

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來源：費城兒童醫院