10:49 ET Children's Hospital of Philadelphia Researchers Find that Missing Messenger RNA Fragments Could be Key to New Immunotherapy for Hard-to-Treat Tumors

研究人员发现了儿童高等级胶质瘤的潜在治疗脆弱性

, /PRNewswire/ -- 由费城儿童医院（CHOP）的研究人员领导的一项新研究发现，儿童高等级胶质瘤肿瘤中缺失的微小信使 RNA 片段在正常脑组织中并不存在。前临床研究表明，这些缺失的 RNA 片段可以使难以治疗的肿瘤对免疫疗法更具反应性。研究结果最近发表在《Cell Reports》期刊上。

癌症研究面临的最大挑战之一是需要为最具侵袭性的脑肿瘤类型找到安全有效的治疗方法。采用 CAR-T 细胞的免疫治疗前景广阔；然而，它们往往也会攻击健康细胞，因为健康细胞与癌细胞共享大多数表面蛋白。虽然这种附带损伤在某些类型的血癌患者中可能是可以接受的，但在大脑中，消灭健康神经元是不可接受的。这意味着对肿瘤细胞特有的基因表达模式的深入了解至关重要。

发现脑肿瘤新治疗靶点的潜在途径可能在于可变剪接，这是一种单个基因通过以不同组合重新排列外显子（信使 RNA 的构建块）来产生多种蛋白质的过程。研究人员怀疑胶质瘤细胞中的剪接可能与正常脑细胞中的剪接不同，这可能有助于设计新的治疗干预措施。

在这项研究中，研究人员发现之前对高等级胶质瘤的 RNA 测序分析未能考虑一些非常短的外显子，称为 “微外显子”。更深入的分析显示，在胶质瘤中，许多这些微外显子未能被纳入编码重要表面蛋白的信使 RNA 中，包括被称为 NRCAM 的神经元细胞粘附分子。正常脑细胞需要完整的 NRCAM 才能形成称为突触的紧密接触，但在儿童高等级胶质瘤中，两个 NRCAM 微外显子被持续跳过，导致产生一种具有未知功能的独特蛋白结构。

在更详细地研究这些微外显子时，研究人员发现通过跳过微外显子生成的 NRCAM 缩短版本对癌细胞在培养皿中的迁移和侵袭以及在植入胶质瘤细胞的小鼠模型中的肿瘤生长至关重要。这使得胶质瘤特异性版本的 NRCAM 成为一个特别有吸引力的免疫治疗靶点，因为肿瘤不容易关闭它。

“虽然微外显子可能很小，但它们对整体蛋白结构的影响却是深远的，” 首席研究作者安德烈·托马斯 - 季霍年科（Andrei Thomas-Tikhonenko）博士说，他是 CHOP 癌症病理生物学部门的负责人，也是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与实验医学系的教授。

“由于 NRCAM 微外显子的跳过深刻改变了蛋白质构象，我们能够开发出针对胶质瘤特异性版本 NRCAM 的小鼠单克隆抗体。当与胶质瘤细胞混合时，该抗体就像高亮笔一样，“涂抹” 胶质瘤细胞并标记它们以供携带小鼠抗体免疫受体的 T 细胞杀死。”

“除了临床开发这些免疫受体外，我们还积极利用我们的原理证明实验来设计选择性靶向胶质瘤细胞的传统 CAR T 细胞基础免疫治疗，” 首席研究作者 Priyanka Sehgal 博士说，她是 CHOP 托马斯 - 季霍年科实验室的研究科学家。“这也可能改变我们在其他实体肿瘤中寻找新靶点的方式。”

这项工作的下一步将是扩大前临床研究，并确定一种可能在临床试验中探索的特定免疫治疗形式。研究人员还指出，在其他肿瘤中也观察到了类似的分子机制，如多形性胶质母细胞瘤和神经内分泌起源的癌症，这些也可能成为 NRCAM 导向免疫治疗的靶点。

这项研究主要得到了儿童癌症基金会 CureSearch 加速计划的支持，同时也得到了国家卫生研究院的 U01 CA232563、R03 CA293992、R01 HG013359、UG3 CA290451 和 R01 EB026892 等资助，以及 NIH 培训资助 T32 CA115299、T32 HL007150 和 T32 CA009140 的支持。额外支持来自国家科学基金会研究生研究奖学金项目、癌症研究协会下一代科学家奖、儿童脑肿瘤网络、查德·塔夫基金会和费城儿童医院的米尔德里德·L·罗克尔病理学讲席。

Sehgal 等人，"通过微外显子跳过定义的 NRCAM 变体是高等级胶质瘤中可靶向的细胞表面蛋白形式。" Cell Rep。在线发表于 2025 年 8 月 7 日。DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116099。

关于费城儿童医院：

费城儿童医院是一家非营利性慈善机构，成立于 1855 年，是美国第一家儿科医院。凭借其长期致力于提供卓越的患者护理、培养新一代儿科医疗专业人员以及开创重大研究项目，该医院促进了许多有益于全球儿童的发现。其儿科研究项目是全国最大的项目之一。该机构在费城和新泽西州通过其 CHOP 护理网络提供先进的儿科护理，网络包括 50 多个初级护理实践、专科护理和外科中心、急救中心以及社区医院联盟。CHOP 还在金普鲁士运营中间人家庭馆及其专门的儿科急诊科、行为健康与危机中心（包括 24/7 危机响应中心）以及先进行为健康中心，一个心理健康门诊设施。其独特的以家庭为中心的护理和公共服务项目使费城儿童医院成为儿童和青少年的领先倡导者。如需更多信息，请访问 https://www.chop.edu。

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来源：费城儿童医院