FDA Approves Merck’s KEYTRUDA QLEX™ (pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph) Injection for Subcutaneous Use in Adults Across Most Solid Tumor Indications for KEYTRUDA® (pembrolizumab) | MRK Stock News

2025年9月19日- 下午 5:31

KEYTRUDA QLEX 是首个也是唯一一个可以由医疗提供者在短至一分钟内进行皮下给药的免疫检查点抑制剂

新泽西州拉威 --（商业资讯）-- 默克（NYSE: MRK），在美国和加拿大以外地区称为 MSD，今天宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 KEYTRUDA QLEX™（pembrolizumab 和 berahyaluronidase alfa-pmph）注射剂用于成人的皮下给药，适用于大多数固体肿瘤适应症的 KEYTRUDA®（pembrolizumab）。Berahyaluronidase alfa 是由 Alteogen Inc.开发和生产的人类透明质酸酶的变体。KEYTRUDA QLEX 必须由医疗提供者（HCP）进行给药。默克预计 KEYTRUDA QLEX（发音为 key-TRUE-duh Q-lex）将在 9 月底在美国上市。有关 KEYTRUDA QLEX 获批的 38 个适应症的完整列表，请参见下面的 “KEYTRUDA QLEX 适应症”。

“这一批准对患者和像我这样的医疗提供者来说意义重大，我们多年来一直在使用免疫疗法治疗某些癌症。我们现在有了一个新的选择，适应症范围广泛，已显示出与静脉注射（IV）pembrolizumab 的可比性，但可以在每三周一次的一分钟内或每六周一次的两分钟内进行皮下注射，” 肿瘤学家及高地临床试验办公室医疗主任 J. Thaddeus Beck 博士表示。“皮下 pembrolizumab 的给药速度比 IV pembrolizumab 更快，提供了两种给药选择，并为患者提供了更多可以接受治疗的医疗环境选择。”

比较皮下 KEYTRUDA QLEX 与每六周一次的 IV KEYTRUDA（均与化疗联合使用）的关键试验是在未接受过治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的，这些患者没有 EGFR、ALK 或 ROS1 基因组肿瘤异常。该试验显示出与 pembrolizumab 的药代动力学暴露水平相当[评估为第 1 周期 AUC0-6 周（0 到 6 周的曲线下面积）和第 3 周期（即稳态）Ctrough]。在描述性疗效分析中，KEYTRUDA QLEX 和 KEYTRUDA 的总体反应率（ORR）相似（45% [95% CI: 39, 52] vs 42% [95% CI: 33, 51]）。此外，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面没有观察到显著差异。KEYTRUDA QLEX 在其获批适应症的有效性是基于这些数据和关键试验数据，显示出与 KEYTRUDA 的安全性相当，以及来自与 KEYTRUDA 进行的充分且良好控制的研究的证据。

KEYTRUDA QLEX 禁用于已知对 berahyaluronidase alfa、透明质酸酶或其任何辅料过敏的患者。此外，免疫介导的不良反应可能会在任何器官系统或组织中发生，且可能同时影响多个身体系统，严重或致命。免疫介导的不良反应可能在开始使用 PD-1/PD-L1 阻断抗体后随时发生，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎、皮肤反应、实质器官移植排斥及其他移植（包括角膜移植）排斥。此外，在接受异基因造血干细胞移植（HSCT）前或后治疗的患者中，可能会发生致命和其他严重并发症。应考虑这些患者的利益与风险。由于潜在的死亡率增加，不建议在控制试验之外使用 PD-1 或 PD-L1 阻断抗体与沙利度胺类似物加地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤患者。此处列出的重要免疫介导的不良反应可能并不包括所有可能的严重和致命的免疫介导不良反应。早期识别和管理免疫介导的不良反应对于确保 KEYTRUDA QLEX 的安全使用至关重要。根据不良反应的严重程度，应暂停或永久停用 KEYTRUDA QLEX，并在适当时给予皮质类固醇。KEYTRUDA QLEX 还可能导致严重或危及生命的给药相关反应。根据其作用机制，KEYTRUDA QLEX 在孕妇中使用时可能对胎儿造成伤害。有关更多信息，请参见下面的 “重要安全信息”。

作为一种皮下注射，KEYTRUDA QLEX 相比 IV KEYTRUDA 可能提供了额外的便利，因为它可以由医疗提供者在多个环境中进行给药，从输液中心到医生办公室或当地社区诊所，为患者提供更多接受治疗的选择。KEYTRUDA QLEX 还提供了治疗给药的灵活性。它可以在每三周一次的一分钟内或每六周一次的两分钟内给药，所需时间远少于 30 分钟的 IV KEYTRUDA 输注，并且还提供了大腿或腹部的注射部位选择，避免了肚脐周围 5 厘米的区域。对于不需要端口或静脉难以穿刺的患者，皮下给药可能简化治疗给药过程。

“在默克，我们致力于将患者放在首位，我们不懈努力发现新的选择，以帮助患者以适合他们需求的方式管理治疗，” 默克研究实验室肿瘤学全球临床开发高级副总裁兼负责人 Marjorie Green 博士表示。“我们很荣幸能够在 KEYTRUDA 的基础上推出 KEYTRUDA QLEX，这是一种新的可注射免疫疗法选择，具有与 KEYTRUDA 相似的效果，并且可以在短至一分钟内给药。”

“作为支持患者及其家庭度过癌症旅程的一部分，我们很高兴看到以患者为中心的皮下癌症治疗的发展，这缩短了给药时间，并可能使更多患者能够在多个医疗环境中接受治疗，” 癌症支持社区首席执行官萨莉·维尔纳（Sally Werner）表示。

研究 3475A-D77 试验设计及支持批准的额外数据

研究 3475A-D77 是一项多中心、随机、开放标签、活性对照的第三阶段试验（ClinicalTrials.gov，NCT05722015），针对未接受过治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无 EGFR、ALK 或 ROS1 基因组肿瘤异常。主要结果指标是皮下 KEYTRUDA QLEX 与静脉给药的 pembrolizumab 的暴露 [第 1 周期 AUC0-6 周和第 3 周期（即稳态）Ctrough]。额外的描述性疗效结果指标包括盲法独立中央评审（BICR）确定的 ORR、BICR 评估的 PFS 和 OS。

共 377 名患者按 2:1 随机分配，接受每六周一次的 KEYTRUDA QLEX（790 mg/9,600 单位）与铂类双药化疗（n=251）或每六周一次的 pembrolizumab（400 mg）与铂类双药化疗（n=126）。

在主要分析中，皮下 KEYTRUDA QLEX 组的确认 ORR 为 45%（95% CI：39，52），而静脉 pembrolizumab 组为 42%（95% CI：33，51）。在接受 KEYTRUDA QLEX 的患者与接受静脉 pembrolizumab 的患者之间，观察到 PFS 和 OS 没有显著差异。

接受 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）为恶心（25%）、疲劳（25%）和肌肉骨骼疼痛（21%）。

关于 KEYTRUDA QLEX™（pembrolizumab 和 berahyaluronidase alfa-pmph）皮下使用的注射剂

KEYTRUDA QLEX 是 pembrolizumab 和 berahyaluronidase alfa 的固定组合药物。Pembrolizumab 是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，berahyaluronidase alfa 增强了分散性和渗透性，以便进行 pembrolizumab 的皮下给药。KEYTRUDA QLEX 作为皮下注射给药，注射部位为大腿或腹部，避免肚脐周围 5 厘米的区域，每三周一次（2.4 mL）或每六周一次（4.8 mL），注射时间分别为一分钟或两分钟。

选择的 KEYTRUDA QLEX（pembrolizumab 和 berahyaluronidase alfa-pmph）适应症

黑色素瘤

KEYTRUDA QLEX 适用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤的成年患者。

KEYTRUDA QLEX 适用于对 12 岁及以上的成人和儿童患者进行辅助治疗，适应症为完全切除后的 IIB、IIC 或 III 期黑色素瘤。

非小细胞肺癌

KEYTRUDA QLEX 与 pemetrexed 和铂类化疗联合使用，适用于无 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤异常的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的一线治疗。

KEYTRUDA QLEX 与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合物联合使用，适用于转移性鳞状 NSCLC 成年患者的一线治疗。

KEYTRUDA QLEX 作为单药，适用于无 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤异常的 NSCLC 成年患者的一线治疗，且肿瘤表达 PD-L1 [肿瘤比例评分（TPS）≥1%]，由 FDA 批准的检测确定，并且：

• 处于 III 期，患者不适合手术切除或确切的化学放疗，或
• 转移性。

KEYTRUDA QLEX 作为单药，适用于转移性 NSCLC 成年患者的治疗，肿瘤表达 PD-L1（TPS≥1%），由 FDA 批准的检测确定，且在铂类化疗后病情进展。具有 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤异常的患者在接受 KEYTRUDA QLEX 之前，应在 FDA 批准的针对这些异常的治疗中病情进展。

KEYTRUDA QLEX 适用于可切除（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳性）NSCLC 成年患者的治疗，联合铂类化疗作为新辅助治疗，手术后继续作为单药辅助治疗。

KEYTRUDA QLEX 作为单药，适用于在切除和铂类化疗后进行辅助治疗的 IB 期（T2a≥4 cm）、II 期或 IIIA 期 NSCLC 成年患者。

恶性胸膜间皮瘤

KEYTRUDA QLEX 与 pemetrexed 和铂类化疗联合使用，适用于无法切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）成年患者的一线治疗。

头颈部鳞状细胞癌

KEYTRUDA QLEX 与铂类和氟尿嘧啶（FU）联合使用，适用于转移性或无法切除的复发性 HNSCC 成年患者的一线治疗。

KEYTRUDA QLEX 作为单药，适用于转移性或无法切除的复发性 HNSCC 成年患者的一线治疗，肿瘤表达 PD-L1 [综合阳性评分（CPS）≥1]，由 FDA 批准的检测确定。

KEYTRUDA QLEX 作为单药，适用于在铂类化疗后病情进展的复发性或转移性 HNSCC 成年患者的治疗。

尿路上皮癌

KEYTRUDA QLEX 与 enfortumab vedotin 联合使用，适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者的治疗。

KEYTRUDA QLEX 作为单药，适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者的治疗：

• 不适合任何铂类化疗，或
• 在铂类化疗期间或之后病情进展，或在新辅助或辅助治疗后 12 个月内病情进展。

KEYTRUDA QLEX 作为单一药物，适用于治疗对卡介苗（BCG）无反应的高风险非肌肉侵袭性膀胱癌（NMIBC）成人患者，这些患者有原位癌（CIS），并且有或没有乳头状肿瘤，且不适合或选择不进行膀胱切除术。

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷癌症

KEYTRUDA QLEX 适用于治疗 12 岁及以上的成人和儿童患者，这些患者具有不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤，经过 FDA 批准的检测确认，且在先前治疗后病情进展，且没有令人满意的替代治疗选择。

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷结直肠癌

KEYTRUDA QLEX 适用于治疗具有不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 结直肠癌（CRC）的成人患者，经过 FDA 批准的检测确认。

胃癌

KEYTRUDA QLEX 与曲妥珠单抗、含氟嘧啶和铂类化疗联合使用，适用于治疗局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管交界腺癌（GEJ），这些患者的肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥1），经过 FDA 批准的检测确认。

KEYTRUDA QLEX 与含氟嘧啶和铂类化疗联合使用，适用于治疗局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃癌或胃食管交界腺癌（GEJ）。

食管癌

KEYTRUDA QLEX 适用于治疗局部晚期或转移性食管或胃食管交界（GEJ）（肿瘤中心距 GEJ 1 至 5 厘米）癌症的成人患者，这些患者的肿瘤不适合外科切除或根治性放化疗，适应症包括：

• 与铂类和含氟嘧啶的化疗联合使用，或
• 作为单一药物，在接受一条或多条系统治疗后，适用于肿瘤为鳞状细胞组织学且表达 PD-L1（CPS ≥10）的患者，经过 FDA 批准的检测确认。

宫颈癌

KEYTRUDA QLEX 与化疗放疗（CRT）联合使用，适用于治疗 FIGO 2014 III-IVA 期的宫颈癌成人患者。

KEYTRUDA QLEX 与化疗联合使用，或与或不与贝伐单抗联合使用，适用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的成人患者，这些患者的肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥1），经过 FDA 批准的检测确认。

KEYTRUDA QLEX 作为单一药物，适用于治疗在化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者，这些患者的肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥1），经过 FDA 批准的检测确认。

肝细胞癌

KEYTRUDA QLEX 适用于治疗因乙型肝炎导致的肝细胞癌（HCC）成人患者，这些患者在接受过除 PD-1/PD-L1 含量方案以外的系统治疗后。

胆道癌

KEYTRUDA QLEX 与吉西他滨和顺铂联合使用，适用于治疗局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）的成人患者。

梅克尔细胞癌

KEYTRUDA QLEX 适用于治疗 12 岁及以上的成人和儿童患者，这些患者具有复发性局部晚期或转移性梅克尔细胞癌（MCC）。

肾细胞癌

KEYTRUDA QLEX 与阿昔替尼联合使用，适用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）的成人患者的首选治疗。

KEYTRUDA QLEX 适用于肾细胞癌（RCC）成人患者的辅助治疗，这些患者在肾切除术后或在肾切除术和转移病灶切除后，具有中高风险或高风险复发。

子宫内膜癌

KEYTRUDA QLEX 与卡铂和紫杉醇联合使用，随后 KEYTRUDA QLEX 作为单一药物，适用于治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌的成人患者。

KEYTRUDA QLEX 作为单一药物，适用于治疗具有微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的晚期子宫内膜癌的成人患者，经过 FDA 批准的检测确认，这些患者在任何环境下的先前系统治疗后病情进展，且不适合根治性手术或放疗。

皮肤鳞状细胞癌

KEYTRUDA QLEX 适用于治疗复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）或局部晚期 cSCC，这些患者的肿瘤无法通过手术或放疗治愈。

三阴性乳腺癌

KEYTRUDA QLEX 适用于治疗高风险早期三阴性乳腺癌（TNBC）的成人患者，联合化疗作为新辅助治疗，手术后继续作为单一药物的辅助治疗。

KEYTRUDA QLEX 与化疗联合使用，适用于治疗局部复发性不可切除或转移性 TNBC 的成人患者，这些患者的肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥10），经过 FDA 批准的检测确认。

KEYTRUDA QLEX 的重要安全信息

禁忌症

KEYTRUDA QLEX 禁用于已知对 berahyaluronidase alfa、透明质酸酶或其任何辅料过敏的患者。

严重和致命的免疫介导不良反应

KEYTRUDA QLEX 是一种单克隆抗体，属于一类药物，这些药物与程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体 1（PD-L1）结合，阻断 PD-1/PD-L1 通路，从而消除免疫反应的抑制，可能打破外周耐受并诱导免疫介导的不良反应。免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的，可以发生在任何器官系统或组织中，可以同时影响多个身体系统，并且可以在开始治疗后或停止治疗后随时发生。这里列出的重要免疫介导的不良反应可能并不包括所有可能的严重和致命的免疫介导不良反应。

密切监测患者是否出现可能是潜在免疫介导不良反应的症状和体征。早期识别和管理对于确保安全使用抗 PD-1/PD-L1 治疗至关重要。在治疗开始时及治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。对于在新辅助治疗中接受 KEYTRUDA QLEX 治疗的 TNBC 患者，在基线、手术前及临床指示时监测血液皮质醇。在怀疑免疫介导不良反应的情况下，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医学管理，包括必要时的专科咨询。

根据免疫介导不良反应的严重程度，暂停或永久停用 KEYTRUDA QLEX。一般来说，如果 KEYTRUDA QLEX 需要中断或停用，给予系统性皮质类固醇治疗（1 至 2 mg/kg/天的泼尼松或等效药物），直到改善至 1 级或更低。改善至 1 级或更低后，开始减少皮质类固醇剂量，并在至少 1 个月内继续减少。考虑在不受控的患者中使用其他系统性免疫抑制剂。

免疫介导性肺炎

KEYTRUDA QLEX 可能导致免疫介导性肺炎。在接受过胸部放疗的患者中，发生率更高。在接受 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合治疗的患者中，免疫介导性肺炎发生率为 5%（13/251），包括致命（0.4%）、3 级（2%）和 2 级（1.2%）不良反应。

静脉注射 Pembrolizumab 作为单一药物

在接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，免疫介导性肺炎发生率为 3.4%（94/2799），包括致命（0.1%）、4 级（0.3%）、3 级（0.9%）和 2 级（1.3%）反应。67%（63/94）的患者需要系统性皮质类固醇治疗。肺炎导致 1.3%（36）的患者永久停用静脉注射 pembrolizumab，0.9%（26）的患者暂停使用。所有暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射 pembrolizumab；其中 23% 的患者出现复发。94 名患者中有 59% 的肺炎得以缓解。

在接受静脉注射 pembrolizumab 作为 NSCLC 辅助治疗的成人患者中，肺炎发生率为 7%（41/580），包括致命（0.2%）、4 级（0.3%）和 3 级（1%）不良反应。患者接受高剂量皮质类固醇治疗的中位持续时间为 10 天（范围：1 天至 2.3 个月）。肺炎导致 26 名（4.5%）患者停用静脉注射 pembrolizumab。在发生肺炎的患者中，54% 暂停了静脉注射 pembrolizumab，63% 停用了静脉注射 pembrolizumab，71% 的患者症状得到缓解。

免疫介导性结肠炎

KEYTRUDA QLEX 可能导致免疫介导性结肠炎，可能表现为腹泻。已报告在皮质类固醇难治的免疫介导性结肠炎患者中发生巨细胞病毒感染/再激活。在皮质类固醇难治的结肠炎病例中，考虑重复感染检查以排除其他病因。在接受 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合治疗的患者中，免疫介导性结肠炎发生率为 1.2%（3/251），包括 3 级（0.8%）和 2 级（0.4%）不良反应。

静脉注射 Pembrolizumab 作为单一药物

在接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，免疫介导性结肠炎发生率为 1.7%（48/2799），包括 4 级（<0.1%）、3 级（1.1%）和 2 级（0.4%）反应。69%（33/48）的患者需要系统性皮质类固醇治疗；4.2% 的患者需要额外的免疫抑制治疗。结肠炎导致 0.5%（15）的患者永久停用静脉注射 pembrolizumab，0.5%（13）的患者暂停使用。所有暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射 pembrolizumab；其中 23% 的患者出现复发。48 名患者中有 85% 的结肠炎得以缓解。

肝毒性和免疫介导性肝炎

KEYTRUDA QLEX 作为单一药物

KEYTRUDA QLEX 可能导致免疫介导性肝炎。在接受 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合治疗的患者中，免疫介导性肝炎发生率为 0.4%（1/251），包括 2 级（0.4%）不良反应。

静脉注射 Pembrolizumab 作为单一药物

在接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，免疫介导性肝炎发生率为 0.7%（19/2799），包括 4 级（<0.1%）、3 级（0.4%）和 2 级（0.1%）反应。68%（13/19）的患者需要系统性皮质类固醇治疗；11% 的患者需要额外的免疫抑制治疗。肝炎导致 0.2%（6）的患者永久停用静脉注射 pembrolizumab，0.3%（9）的患者暂停使用。所有暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射 pembrolizumab；其中没有患者复发。19 名患者中有 79% 的肝炎得以缓解。

KEYTRUDA QLEX 与阿昔替尼

KEYTRUDA QLEX 与阿西替尼联合使用可能导致肝毒性。在治疗开始前及治疗期间定期监测肝酶。考虑与单独使用药物时相比，更频繁地进行监测。对于肝酶升高，暂停使用 KEYTRUDA QLEX 和阿西替尼，并根据需要考虑使用皮质类固醇。

在静脉注射 pembrolizumab 和阿西替尼的联合使用中，3 级和 4 级的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（20%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（13%）的发生频率高于单独使用静脉注射 pembrolizumab 的情况。59% 的 ALT 升高患者接受了系统性皮质类固醇治疗。在 ALT ≥3 倍正常上限（ULN）（2-4 级，n=116）的患者中，94% 的 ALT 恢复至 0-1 级。在 92 名重新挑战的患者中，接受静脉注射 pembrolizumab（n=3）或阿西替尼（n=34）作为单一药物或两者联合（n=55），观察到 ALT ≥3 倍 ULN 的复发，分别为 1 名接受静脉注射 pembrolizumab 的患者，16 名接受阿西替尼的患者，以及 24 名接受两者的患者。所有 ALT ≥3 倍 ULN 复发的患者随后均恢复了该事件。

免疫介导的内分泌病

肾上腺功能不全

KEYTRUDA QLEX 可能导致原发性或继发性肾上腺功能不全。对于 2 级或更高的情况，启动症状治疗，包括根据临床需要进行激素替代。根据严重程度暂停使用 KEYTRUDA QLEX。在接受 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合治疗的患者中，肾上腺功能不全发生率为 2%（5/251），包括 3 级（0.4%）和 2 级（0.8%）不良反应。

静脉注射 Pembrolizumab 作为单一药物

在接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，肾上腺功能不全发生率为 0.8%（22/2799），包括 4 级（<0.1%）、3 级（0.3%）和 2 级（0.3%）反应。77%（17/22）的患者需要系统性皮质类固醇；其中大多数患者仍在使用系统性皮质类固醇。肾上腺功能不全导致 <0.1%（1）的患者永久停用静脉注射 pembrolizumab，0.3%（8）的患者暂停使用。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射 pembrolizumab。

垂体炎

KEYTRUDA QLEX 可能导致免疫介导的垂体炎。垂体炎可能表现为与肿块效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可能导致垂体功能减退。根据需要启动激素替代。根据严重程度暂停或永久停用 KEYTRUDA QLEX。

静脉注射 Pembrolizumab 作为单一药物

在接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，垂体炎发生率为 0.6%（17/2799），包括 4 级（<0.1%）、3 级（0.3%）和 2 级（0.2%）反应。94%（16/17）的患者需要系统性皮质类固醇；其中大多数患者仍在使用系统性皮质类固醇。垂体炎导致 <0.1%（4）的患者永久停用静脉注射 pembrolizumab，0.3%（7）的患者暂停使用。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射 pembrolizumab。

甲状腺疾病

KEYTRUDA QLEX 可能导致免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可能伴随或不伴随内分泌病。甲状腺功能亢进后可能出现甲状腺功能减退。根据临床需要为甲状腺功能减退启动激素替代或进行甲状腺功能亢进的医疗管理。根据严重程度暂停或永久停用 KEYTRUDA QLEX。在接受 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合治疗的患者中，甲状腺炎发生率为 0.4%（1/251），包括 2 级（0.4%）。在接受 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合治疗的患者中，甲状腺功能亢进发生率为 8%（20/251），包括 2 级（3.2%）。在接受 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合治疗的患者中，甲状腺功能减退发生率为 14%（35/251），包括 2 级（11%）。

静脉注射 Pembrolizumab 作为单一药物

在接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，甲状腺炎发生率为 0.6%（16/2799），包括 2 级（0.3%）。没有患者停用，但 <0.1%（1）的患者暂停使用静脉注射 pembrolizumab。

在接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，甲状腺功能亢进发生率为 3.4%（96/2799），包括 3 级（0.1%）和 2 级（0.8%）。这导致 <0.1%（2）的患者永久停用静脉注射 pembrolizumab，0.3%（7）的患者暂停使用。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射 pembrolizumab。在接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，甲状腺功能减退发生率为 8%（237/2799），包括 3 级（0.1%）和 2 级（6.2%）。这导致 <0.1%（1）的患者永久停用静脉注射 pembrolizumab，0.5%（14）的患者暂停使用。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射 pembrolizumab。大多数甲状腺功能减退的患者需要长期的甲状腺激素替代。新发或加重的甲状腺功能减退在 1185 名 HNSCC 患者中发生率较高，接受静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物或与铂类和 FU 联合治疗的患者中发生率为 16%，包括 3 级（0.3%）的甲状腺功能减退。在 580 名切除性 NSCLC 患者中，新发或加重的甲状腺功能亢进发生率较高，发生在接受静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物的辅助治疗的患者中，发生率为 11%，包括 3 级（0.2%）的甲状腺功能亢进。在 580 名切除性 NSCLC 患者中，新发或加重的甲状腺功能减退发生率较高，发生在接受静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物的辅助治疗（KEYNOTE-091）中，发生率为 22%，包括 3 级（0.3%）的甲状腺功能减退。

1 型糖尿病（DM），可能表现为糖尿病酮症酸中毒

监测患者是否出现高血糖或其他糖尿病的迹象和症状。根据临床需要启动胰岛素治疗。根据严重程度决定是否暂停使用 KEYTRUDA QLEX。在接受化疗的患者中，1 型糖尿病发生率为 0.4%（1/251）。

静脉注射帕博利珠单抗作为单一药物

在接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中，1 型糖尿病发生率为 0.2%（6/2799）。这导致了<0.1%（1）的患者永久停药和<0.1%（1）的患者暂停静脉注射帕博利珠单抗。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射帕博利珠单抗。

免疫介导的肾炎伴肾功能障碍

KEYTRUDA QLEX 可能导致免疫介导的肾炎。

静脉注射帕博利珠单抗作为单一药物

在接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中，免疫介导的肾炎发生率为 0.3%（9/2799），包括 4 级（<0.1%）、3 级（0.1%）和 2 级（0.1%）反应。89%（8/9）的患者需要使用系统性皮质类固醇。肾炎导致 0.1%（3）的患者永久停药和 0.1%（3）的患者暂停静脉注射帕博利珠单抗。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射帕博利珠单抗；其中没有复发。9 名患者中有 56% 的肾炎得以缓解。

免疫介导的皮肤不良反应

KEYTRUDA QLEX 可能导致免疫介导的皮疹或皮炎。剥脱性皮炎，包括史蒂文斯 - 约翰逊综合症、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物皮疹以及毒性表皮坏死松解症，已在抗 PD-1/PD-L1 治疗中发生。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度决定是否暂停或永久停用 KEYTRUDA QLEX。在接受化疗的患者中，免疫介导的皮肤不良反应发生率为 1.6%（4/251），包括 4 级（0.8%）和 3 级（0.8%）不良反应。

静脉注射帕博利珠单抗作为单一药物

在接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中，免疫介导的皮肤不良反应发生率为 1.4%（38/2799），包括 3 级（1%）和 2 级（0.1%）反应。40%（15/38）的患者需要使用系统性皮质类固醇。这些反应导致 0.1%（2）的患者永久停药和 0.6%（16）的患者暂停静脉注射帕博利珠单抗。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始静脉注射帕博利珠单抗；其中 6% 有复发。这些反应在 38 名患者中有 79% 得以缓解。

其他免疫介导的不良反应

在接受 KEYTRUDA QLEX、静脉注射帕博利珠单抗或使用其他抗 PD-1/PD-L1 治疗的患者中，以下临床显著的免疫介导不良反应发生率均<1%（除非另有说明）。某些不良反应已报告严重或致命病例。心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、重症肌无力综合症/重症肌无力（包括加重）、吉兰 - 巴雷综合症、神经麻痹、自身免疫性神经病；眼科：虹膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性反应可能发生。有些病例可能与视网膜脱离相关。各种程度的视力障碍，包括失明，可能发生。如果虹膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，考虑 Vogt-Koyanagi-Harada 综合症，因为这可能需要使用系统性皮质类固醇以降低永久性视力丧失的风险；胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎（2.8%）、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多肌炎、横纹肌溶解症（及相关后遗症，包括肾功能衰竭）、关节炎（1.5%）、多发性肌痛；内分泌：甲状旁腺功能减退；血液/免疫：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身性炎症反应综合症、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、肉芽肿病、免疫性血小板减少性紫癜、实质器官移植排斥、其他移植（包括角膜移植）排斥。

过敏反应和给药相关反应

KEYTRUDA QLEX 可能导致严重或危及生命的给药相关反应，包括过敏反应和过敏性休克。在研究 MK-3475A-D77 中，接受 KEYTRUDA QLEX 的患者中，过敏反应和给药相关的全身反应发生率为 3.2%（8/251），包括 2 级（2.8%）。监测患者是否出现给药相关全身反应的迹象和症状，包括寒战、发冷、喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发热。对于轻度或中度的过敏反应和给药相关全身反应，若症状缓解则中断注射（如果尚未完全注射）。对于严重或危及生命的过敏反应和给药相关全身反应，停止注射并永久停用 KEYTRUDA QLEX。

异体造血干细胞移植（HSCT）的并发症

在接受异体 HSCT 的患者中，可能会发生致命和其他严重并发症，这些患者在接受抗 PD-1/PD-L1 治疗之前或之后进行移植。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性和慢性 GVHD、减轻强度条件下的肝静脉阻塞病和需要类固醇的发热综合症（无明确感染原因）。这些并发症可能发生在抗 PD-1/PD-L1 治疗与异体 HSCT 之间的干预治疗后。密切监测患者是否有这些并发症的证据，并及时干预。考虑在异体 HSCT 之前或之后使用抗 PD-1/PD-L1 治疗的益处与风险。

多发性骨髓瘤患者的死亡率增加

在多发性骨髓瘤患者的试验中，静脉注射 pembrolizumab 与类沙利度胺加地塞米松的联合使用导致死亡率增加。在此组合中，不建议在控制试验之外对这些患者使用抗 PD-1/PD-L1 治疗。

胚胎毒性

根据其作用机制，KEYTRUDA QLEX 在孕妇中使用时可能对胎儿造成伤害。建议女性注意这一潜在风险。在具有生育能力的女性中，在开始使用 KEYTRUDA QLEX 之前确认怀孕状态，并建议她们在治疗期间及最后一次剂量后 4 个月内使用有效的避孕措施。

不良反应

在研究 MK-3475A-D77 中，当 KEYTRUDA QLEX 与化疗联合用于转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 时，39% 的患者出现严重不良反应。接受 KEYTRUDA QLEX 的患者中，≥1% 的严重不良反应包括肺炎 (10%)、血小板减少 (4%)、发热性中性粒细胞减少 (4%)、中性粒细胞减少 (2.8%)、肌肉骨骼疼痛 (2%)、肺炎 (2%)、腹泻 (1.6%)、皮疹 (1.2%)、呼吸衰竭 (1.2%) 和贫血 (1.2%)。致命性不良反应发生在 10% 的患者中，包括肺炎 (3.2%)、发热性中性粒细胞减少 (1.2%)、呼吸衰竭 (1.2%)、中性粒细胞败血症 (0.4%)、脓毒性休克 (0.4%)、腮腺炎 (0.4%)、肺炎 (0.4%)、气胸 (0.4%)、肺栓塞 (0.4%)、中性粒细胞性结肠炎 (0.4%) 和癫痫 (0.4%)。由于不良反应，16% 的患者永久停用 KEYTRUDA QLEX。导致 ≥2% 患者永久停用 KEYTRUDA QLEX 的不良反应包括肺炎和肺炎。由于不良反应，KEYTRUDA QLEX 的剂量中断发生在 45% 的患者中。导致 ≥2% 患者需要中断剂量的不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肺炎、皮疹和天冬氨酸氨基转移酶升高。最常见的不良反应 (≥20%) 为恶心 (25%)、疲劳 (25%) 和肌肉骨骼疼痛 (21%)。

在 KEYNOTE-006 中，静脉注射 pembrolizumab 由于不良反应在 555 名晚期黑色素瘤患者中停用，比例为 9%；导致超过一名患者永久停用的不良反应包括结肠炎 (1.4%)、自身免疫性肝炎 (0.7%)、过敏反应 (0.4%)、多发性神经病 (0.4%) 和心力衰竭 (0.4%)。静脉注射 pembrolizumab 最常见的不良反应 (≥20%) 为疲劳 (28%)、腹泻 (26%)、皮疹 (24%) 和恶心 (21%)。

在 KEYNOTE-054 中，当静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物给药于 III 期黑色素瘤患者时，因不良反应永久停用的比例为 14%，共 509 名患者；最常见的不良反应 (≥1%) 为肺炎 (1.4%)、结肠炎 (1.2%) 和腹泻 (1%)。接受静脉注射 pembrolizumab 的患者中，25% 出现严重不良反应。静脉注射 pembrolizumab 最常见的不良反应 (≥20%) 为腹泻 (28%)。在 KEYNOTE-716 中，当静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物给药于 IIB 或 IIC 期黑色素瘤患者时，IIB 或 IIC 期黑色素瘤患者的不良反应与 KEYNOTE-054 中 1011 名 III 期黑色素瘤患者的不良反应相似。

在 KEYNOTE-189 中，当静脉注射 pembrolizumab 与 pemetrexed 和铂类化疗联合用于转移性非鳞状 NSCLC 时，405 名患者中有 20% 因不良反应停用静脉注射 pembrolizumab。导致静脉注射 pembrolizumab 永久停用的最常见不良反应为肺炎 (3%) 和急性肾损伤 (2%)。静脉注射 pembrolizumab 最常见的不良反应 (≥20%) 为恶心 (56%)、疲劳 (56%)、便秘 (35%)、腹泻 (31%)、食欲减退 (28%)、皮疹 (25%)、呕吐 (24%)、咳嗽 (21%)、呼吸困难 (21%) 和发热 (20%)。

在 KEYNOTE-407 中，当静脉注射 pembrolizumab 与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合药物联合用于转移性鳞状 NSCLC 时，101 名患者中有 15% 因不良反应停用静脉注射 pembrolizumab。至少 2% 患者报告的最常见严重不良反应为发热性中性粒细胞减少、肺炎和尿路感染。KEYNOTE-407 中观察到的不良反应与 KEYNOTE-189 中观察到的不良反应相似，唯一的例外是静脉注射 pembrolizumab 和化疗组的脱发发生率 (47% vs 36%) 和周围神经病 (31% vs 25%) 增加。

在 KEYNOTE-042 中，636 名晚期 NSCLC 患者中有 19% 因不良反应停用静脉注射 pembrolizumab；最常见的不良反应为肺炎 (3%)、死因不明 (1.6%) 和肺炎 (1.4%)。至少 2% 患者报告的最常见严重不良反应为肺炎 (7%)、肺炎 (3.9%)、肺栓塞 (2.4%) 和胸腔积液 (2.2%)。最常见的不良反应 (≥20%) 为疲劳 (25%)。

在 KEYNOTE-010 中，682 名转移性 NSCLC 患者中有 8% 因不良反应停用静脉注射 pembrolizumab；最常见的不良反应为肺炎 (1.8%)。最常见的不良反应 (≥20%) 为食欲减退 (25%)、疲劳 (25%)、呼吸困难 (23%) 和恶心 (20%)。

在 KEYNOTE-671 中，接受静脉注射 pembrolizumab 与含铂化疗联合治疗的可切除 NSCLC 患者的不良反应，与其他肿瘤类型的临床试验中接受静脉注射 pembrolizumab 与化疗联合治疗的患者所发生的不良反应大致相似。

接受静脉注射 pembrolizumab 联合化疗的患者中，最常见的不良反应（发生率 ≥20%）包括疲劳/虚弱、恶心、便秘、腹泻、食欲减退、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发、周围神经病、黏膜炎、口腔炎、头痛、体重减轻、腹痛、关节痛、肌肉痛、失眠、掌跖红斑、尿路感染和甲状腺功能减退。

在 KEYNOTE-671 的新辅助阶段，当静脉注射 pembrolizumab 与含铂化疗联合作为新辅助治疗时，396 名患者中有 34% 发生了严重不良反应。最常见的（发生率 ≥2%）严重不良反应为肺炎（4.8%）、静脉血栓栓塞（3.3%）和贫血（2%）。致命性不良反应发生在 1.3% 的患者中，包括未知原因导致的死亡（0.8%）、脓毒症（0.3%）和免疫介导的肺病（0.3%）。因不良反应而永久停用任何研究药物的患者占接受静脉注射 pembrolizumab 联合含铂化疗的患者的 18%；导致永久停用任何研究药物的最常见不良反应（发生率 ≥1%）为急性肾损伤（1.8%）、间质性肺病（1.8%）、贫血（1.5%）、中性粒细胞减少（1.5%）和肺炎（1.3%）。

在接受新辅助治疗的静脉注射 pembrolizumab 患者中，396 名患者中有 6% 因不良反应未能接受手术。导致静脉注射 pembrolizumab 组手术取消的最常见（发生率 ≥1%）不良反应为间质性肺病（1%）。

在 KEYNOTE-671 的辅助阶段，当静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物进行辅助治疗时，290 名患者中有 14% 发生了严重不良反应。最常见的严重不良反应为肺炎（3.4%）。发生了一例致命性不良反应，表现为肺出血。因不良反应而永久停用静脉注射 pembrolizumab 的患者占接受静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物的患者的 12%；导致永久停用静脉注射 pembrolizumab 的最常见不良反应（发生率 ≥1%）为腹泻（1.7%）、间质性肺病（1.4%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（1%）和肌肉骨骼疼痛（1%）。

在 KEYNOTE-091 中观察到的不良反应通常与其他接受静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物的非小细胞肺癌患者相似，唯一的例外是甲状腺功能减退（22%）、甲状腺功能亢进（11%）和肺炎（7%）。发生了两例致命性不良反应，表现为心肌炎。

在 KEYNOTE-483 中观察到的不良反应通常与其他接受静脉注射 pembrolizumab 联合 pemetrexed 和铂类化疗的患者相似。

在 KEYNOTE-048 中，300 名头颈部鳞状细胞癌患者中，有 12% 因不良事件而停止静脉注射 pembrolizumab；导致永久停用的最常见不良反应为脓毒症（1.7%）和肺炎（1.3%）。最常见的不良反应（发生率 ≥20%）为疲劳（33%）、便秘（20%）和皮疹（20%）。

在 KEYNOTE-048 中，当静脉注射 pembrolizumab 与铂类（顺铂或卡铂）和 FU 化疗联合使用时，276 名头颈部鳞状细胞癌患者中有 16% 因不良反应而停止静脉注射 pembrolizumab。导致永久停用静脉注射 pembrolizumab 的最常见不良反应为肺炎（2.5%）、肺炎/间质性肺病（1.8%）和脓毒性休克（1.4%）。最常见的不良反应（发生率 ≥20%）为恶心（51%）、疲劳（49%）、便秘（37%）、呕吐（32%）、黏膜炎（31%）、腹泻（29%）、食欲减退（29%）、口腔炎（26%）和咳嗽（22%）。

在 KEYNOTE-012 中，192 名头颈部鳞状细胞癌患者中有 17% 因不良反应而停止静脉注射 pembrolizumab。45% 的患者发生了严重不良反应。至少 2% 的患者中报告的最常见严重不良反应为肺炎、呼吸困难、意识混乱、呕吐、胸腔积液和呼吸衰竭。最常见的不良反应（发生率 ≥20%）为疲劳、食欲减退和呼吸困难。头颈部鳞状细胞癌患者发生的不良反应通常与接受静脉注射 pembrolizumab 作为单一药物的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者相似，唯一的例外是面部水肿和新发或加重的甲状腺功能减退发生率增加。

在 KEYNOTE-A39 中，当静脉注射 pembrolizumab 与 enfortumab vedotin 联合用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（n=440）时，3.9% 的患者发生了致命性不良反应，包括急性呼吸衰竭（0.7%）、肺炎（0.5%）和肺炎/间质性肺病（0.2%）。接受静脉注射 pembrolizumab 联合 enfortumab vedotin 的患者中，50% 发生了严重不良反应；发生率 ≥2% 的严重不良反应包括皮疹（6%）、急性肾损伤（5%）、肺炎/间质性肺病（4.5%）、尿路感染（3.6%）、腹泻（3.2%）、肺炎（2.3%）、发热（2%）和高血糖（2%）。因不良反应而永久停用静脉注射 pembrolizumab 的患者占 27%。导致永久停用静脉注射 pembrolizumab 的最常见不良反应（发生率 ≥2%）为肺炎/间质性肺病（4.8%）和皮疹（3.4%）。接受静脉注射 pembrolizumab 联合 enfortumab vedotin 治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率 ≥20%）为皮疹（68%）、周围神经病（67%）、疲劳（51%）、瘙痒（41%）、腹泻（38%）、脱发（35%）、体重减轻（33%）、食欲减退（33%）、恶心（26%）、便秘（26%）、干眼（24%）、味觉障碍（21%）和尿路感染（21%）。

在 KEYNOTE-052 研究中，370 名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，有 11% 因不良反应停止使用静脉注射的帕博利珠单抗。42% 的患者出现严重不良反应；其中≥2% 的不良反应包括尿路感染、血尿、急性肾损伤、肺炎和尿源性败血症。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（24%）、食欲减退（22%）、便秘（21%）、皮疹（21%）和腹泻（20%）。

在 KEYNOTE-045 研究中，266 名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，有 8% 因不良反应停止使用静脉注射的帕博利珠单抗。导致永久停止使用静脉注射帕博利珠单抗的最常见不良反应是肺炎（1.9%）。39% 的静脉注射帕博利珠单抗治疗患者出现严重不良反应；其中≥2% 的不良反应包括尿路感染、肺炎、贫血和肺炎。接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（32%）、瘙痒（23%）、食欲减退（21%）、恶心（21%）和皮疹（20%）。

在 KEYNOTE-057 研究中，148 名高风险非肌层浸润性膀胱癌患者中，有 11% 因不良反应停止使用静脉注射的帕博利珠单抗。导致永久停止使用静脉注射帕博利珠单抗的最常见不良反应是肺炎（1.4%）。28% 的患者出现严重不良反应；其中≥2% 的不良反应包括肺炎（3%）、心脏缺血（2%）、结肠炎（2%）、肺栓塞（2%）、败血症（2%）和尿路感染（2%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（29%）、腹泻（24%）和皮疹（24%）。

在 MSI-H 或 dMMR 结直肠癌患者中发生的不良反应与接受静脉注射帕博利珠单抗作为单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中发生的不良反应相似。

在 KEYNOTE-158 和 KEYNOTE-164 研究中，MSI-H 或 dMMR 癌症患者中发生的不良反应与接受静脉注射帕博利珠单抗作为单药治疗的其他实体瘤患者中发生的不良反应相似。

在 KEYNOTE-811 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与曲妥珠单抗、含氟嘧啶和铂类化疗联合使用时，217 名局部晚期不可切除或转移性 HER2+ 胃癌或胃食管交界腺癌患者中，有 6% 因不良反应停止使用静脉注射的帕博利珠单抗。导致永久停止使用的最常见不良反应是肺炎（1.4%）。在静脉注射帕博利珠单抗组与安慰剂组之间，腹泻（53% vs 44%）和恶心（49% vs 44%）的发生率差异≥5%。

在 KEYNOTE-859 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与含氟嘧啶和铂类化疗联合使用时，785 名患者中有 45% 出现严重不良反应。>2% 的患者中出现的严重不良反应包括肺炎（4.1%）、腹泻（3.9%）、出血（3.9%）和呕吐（2.4%）。在接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中，有 8% 出现致命性不良反应，包括感染（2.3%）和血栓栓塞（1.3%）。因不良反应永久停止使用静脉注射帕博利珠单抗的患者占 15%。导致永久停止使用静脉注射帕博利珠单抗的最常见不良反应（≥1%）为感染（1.8%）和腹泻（1.0%）。在接受静脉注射帕博利珠单抗与化疗联合治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）为周围神经病（47%）、恶心（46%）、疲劳（40%）、腹泻（36%）、呕吐（34%）、食欲减退（29%）、腹痛（26%）、掌跖红斑综合症（25%）、便秘（22%）和体重减轻（20%）。

在 KEYNOTE-590 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与顺铂和氟尿嘧啶联合用于不适合手术切除或根治性化疗放疗的转移性或局部晚期食管癌或胃食管交界癌（肿瘤中心距胃食管交界 1 至 5 厘米）患者时，370 名患者中有 15% 因不良反应停止使用静脉注射的帕博利珠单抗。导致永久停止使用静脉注射帕博利珠单抗的最常见不良反应（≥1%）为肺炎（1.6%）、急性肾损伤（1.1%）和肺炎（1.1%）。与化疗联合使用的静脉注射帕博利珠单抗的最常见不良反应（≥20%）为恶心（67%）、疲劳（57%）、食欲减退（44%）、便秘（40%）、腹泻（36%）、呕吐（34%）、口腔炎（27%）和体重减轻（24%）。

接受静脉注射帕博利珠单抗作为单药治疗的食管癌患者中发生的不良反应与接受静脉注射帕博利珠单抗作为单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中发生的不良反应相似。

在 KEYNOTE-A18 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与 CRT（顺铂加外照射放疗[EBRT] 后接种内放疗[BT]）联合应用于 FIGO 2014 III-IVA 期宫颈癌患者时，292 名患者中发生致命不良反应的比例为 1.4%，其中包括各 1 例（0.3%）的大肠穿孔、尿源性败血症、败血症和阴道出血。30% 的患者发生严重不良反应；其中≥1% 的包括尿路感染（2.7%）、尿源性败血症（1.4%）和败血症（1%）。因不良反应而停止静脉注射帕博利珠单抗的患者占 7%。导致永久停药的最常见不良反应（≥1%）是腹泻（1%）。对于接受静脉注射帕博利珠单抗与 CRT 联合治疗的患者，最常见的不良反应（≥10%）包括恶心（56%）、腹泻（50%）、呕吐（33%）、尿路感染（32%）、疲劳（26%）、甲状腺功能减退（20%）、便秘（18%）、食欲减退和体重下降（各 17%）、腹痛和发热（各 12%）、甲状腺功能亢进、排尿困难、皮疹（各 11%）和盆腔疼痛（10%）。

在 KEYNOTE-826 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和卡铂联合使用（有或没有贝伐单抗，n=307）于持续性、复发性或一线转移性宫颈癌患者时，无论肿瘤 PD-L1 表达如何，且未接受过化疗（除非作为放射增敏剂同时使用），发生致命不良反应的比例为 4.6%，其中包括 3 例出血、2 例败血症和因未知原因的病例、以及各 1 例急性心肌梗死、自身免疫性脑炎、心脏骤停、脑血管意外、股骨骨折伴围手术期肺栓塞、肠穿孔和盆腔感染。接受静脉注射帕博利珠单抗与化疗（有或没有贝伐单抗）联合治疗的患者中，50% 发生严重不良反应；其中≥3% 的包括发热性中性粒细胞减少症（6.8%）、尿路感染（5.2%）、贫血（4.6%）以及急性肾损伤和败血症（各 3.3%）。

因不良反应而停止静脉注射帕博利珠单抗的患者占 15%。导致永久停药的最常见不良反应（≥1%）是结肠炎（1%）。

对于接受静脉注射帕博利珠单抗、化疗和贝伐单抗的患者（n=196），最常见的不良反应（≥20%）包括周围神经病（62%）、脱发（58%）、贫血（55%）、疲劳/虚弱（53%）、恶心和中性粒细胞减少症（各 41%）、腹泻（39%）、高血压和血小板减少症（各 35%）、便秘和关节痛（各 31%）、呕吐（30%）、尿路感染（27%）、皮疹（26%）、白细胞减少（24%）、甲状腺功能减退（22%）和食欲减退（21%）。

对于接受静脉注射帕博利珠单抗与化疗（有或没有贝伐单抗）联合治疗的患者，最常见的不良反应（≥20%）包括周围神经病（58%）、脱发（56%）、疲劳（47%）、恶心（40%）、腹泻（36%）、便秘（28%）、关节痛（27%）、呕吐（26%）、高血压和尿路感染（各 24%）、以及皮疹（22%）。

在 KEYNOTE-158 研究中，因不良反应而停止静脉注射帕博利珠单抗的患者占 8%，共 98 名接受过治疗的复发性或转移性宫颈癌患者。接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中，39% 发生严重不良反应；最常见的包括贫血（7%）、瘘管、出血和感染（不包括尿路感染，均为 4.1%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（43%）、肌肉骨骼疼痛（27%）、腹泻（23%）、疼痛和腹痛（各 22%）以及食欲减退（21%）。

在 KEYNOTE-394 研究中，因不良反应而停止静脉注射帕博利珠单抗的患者占 13%，共 299 名接受过治疗的肝细胞癌患者。导致永久停药的最常见不良反应是腹水（2.3%）。接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中，最常见的不良反应（≥10%）为发热（18%）、皮疹（18%）、腹泻（16%）、食欲减退（15%）、瘙痒（12%）、上呼吸道感染（11%）、咳嗽（11%）和甲状腺功能减退（10%）。

在 KEYNOTE-966 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与吉西他滨和顺铂联合使用时，因不良反应而停止静脉注射帕博利珠单抗的患者占 15%，共 529 名局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者。导致永久停药的最常见不良反应（≥1%）是肺炎（1.3%）。导致静脉注射帕博利珠单抗中断的不良反应发生在 55% 的患者中。导致静脉注射帕博利珠单抗中断的最常见不良反应或实验室异常（≥2%）包括中性粒细胞计数减少（18%）、血小板计数减少（10%）、贫血（6%）、白细胞计数减少（4%）、发热（3.8%）、疲劳（3.0%）、胆管炎（2.8%）、ALT 升高（2.6%）、AST 升高（2.5%）和胆道梗阻（2.3%）。

在 KEYNOTE-017 和 KEYNOTE-913 研究中，发生在 MCC 患者（n=105）中的不良反应通常与接受静脉注射帕博利珠单抗作为单一药物的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中发生的不良反应相似。

在 KEYNOTE-426 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与阿西替尼联合使用时，429 名患者中发生致命不良反应的比例为 3.3%。40% 的患者出现严重不良反应，最常见的（≥1%）包括肝毒性（7%）、腹泻（4.2%）、急性肾损伤（2.3%）、脱水（1%）和肺炎（1%）。因不良反应而永久停药的患者占 31%；仅使用静脉注射帕博利珠单抗的患者为 13%，仅使用阿西替尼的患者为 13%，联合使用的患者为 8%；最常见的不良反应为肝毒性（13%）、腹泻/结肠炎（1.9%）、急性肾损伤（1.6%）和脑血管意外（1.2%）。最常见的不良反应（≥20%）包括腹泻（56%）、疲劳/虚弱（52%）、高血压（48%）、肝毒性（39%）、甲状腺功能减退（35%）、食欲减退（30%）、掌跖红斑（28%）、恶心（28%）、口腔炎/粘膜炎（27%）、发声障碍（25%）、皮疹（25%）、咳嗽（21%）和便秘（21%）。

在 KEYNOTE-564 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗作为肾细胞癌的辅助治疗单药使用时，接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中有 20% 出现严重不良反应；严重不良反应（≥1%）包括急性肾损伤、肾上腺功能不全、肺炎、结肠炎和糖尿病酮症酸中毒（各 1%）。致命不良反应发生率为 0.2%，包括 1 例肺炎。因不良反应而停用静脉注射帕博利珠单抗的 488 名患者中有 21%；最常见的（≥1%）为 ALT 升高（1.6%）、结肠炎（1%）和肾上腺功能不全（1%）。最常见的不良反应（≥20%）为肌肉骨骼疼痛（41%）、疲劳（40%）、皮疹（30%）、腹泻（27%）、瘙痒（23%）和甲状腺功能减退（21%）。

在 KEYNOTE-868 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与化疗（紫杉醇和卡铂）联合使用于 382 名晚期或复发性子宫内膜癌患者时，接受静脉注射帕博利珠单抗与化疗联合治疗的患者中有 35% 出现严重不良反应，而接受安慰剂与化疗联合治疗的患者中为 19%（n=377）。接受静脉注射帕博利珠单抗与化疗联合治疗的患者中，致命不良反应发生率为 1.6%，包括 COVID-19（0.5%）和心脏骤停（0.3%）。因不良反应而停用静脉注射帕博利珠单抗的患者占 14%。接受静脉注射帕博利珠单抗与化疗联合治疗的患者出现的不良反应通常与仅接受静脉注射帕博利珠单抗或仅接受化疗的患者相似，唯一的例外是皮疹（33% 所有级别；2.9%3-4 级）。

接受静脉注射帕博利珠单抗作为单药治疗的 MSI-H 或 dMMR 子宫内膜癌患者出现的不良反应与接受静脉注射帕博利珠单抗作为单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者出现的不良反应相似。

接受静脉注射帕博利珠单抗作为单药治疗的复发性或转移性 cSCC 或局部晚期 cSCC 患者出现的不良反应与接受静脉注射帕博利珠单抗作为单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者出现的不良反应相似。

在 KEYNOTE-522 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与新辅助化疗（卡铂和紫杉醇，随后为多柔比星或表柔比星和环磷酰胺）联合使用，并随后进行手术，继续以静脉注射帕博利珠单抗作为单药进行辅助治疗（n=778）于新诊断的、未接受过治疗的高风险早期三阴性乳腺癌患者时，致命不良反应发生率为 0.9%，包括各 1 例肾上腺危机、自身免疫性脑炎、肝炎、肺炎、肺炎、肺栓塞和与多脏器功能障碍综合征及心肌梗死相关的脓毒症。接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中有 44% 出现严重不良反应；其中≥2% 的为发热性中性粒细胞减少症（15%）、发热（3.7%）、贫血（2.6%）和中性粒细胞减少症（2.2%）。因不良反应而停用静脉注射帕博利珠单抗的患者占 20%。导致永久停药的最常见反应（≥1%）为 ALT 升高（2.7%）、AST 升高（1.5%）和皮疹（1%）。接受静脉注射帕博利珠单抗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（70%）、恶心（67%）、脱发（61%）、皮疹（52%）、便秘（42%）、腹泻和周围神经病（各 41%）、口腔炎（34%）、呕吐（31%）、头痛（30%）、关节痛（29%）、发热（28%）、咳嗽（26%）、腹痛（24%）、食欲减退（23%）、失眠（21%）和肌肉疼痛（20%）。

在 KEYNOTE-355 研究中，当静脉注射帕博利珠单抗与化疗（紫杉醇、紫杉醇蛋白结合或吉西他滨和卡铂）联合使用于未曾接受过化疗的局部复发不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者（n=596）时，致命不良反应发生率为 2.5%，包括心肺骤停（0.7%）和脓毒性休克（0.3%）。接受静脉注射帕博利珠单抗与化疗联合治疗的患者中有 30% 出现严重不良反应；≥2% 的严重反应包括肺炎（2.9%）、贫血（2.2%）和血小板减少（2%）。因不良反应而停用静脉注射帕博利珠单抗的患者占 11%。导致永久停药的最常见反应（≥1%）为 ALT 升高（2.2%）、AST 升高（1.5%）和肺炎（1.2%）。接受静脉注射帕博利珠单抗与化疗联合治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（48%）、恶心（44%）、脱发（34%）、腹泻和便秘（各 28%）、呕吐和皮疹（各 26%）、咳嗽（23%）、食欲减退（21%）和头痛（20%）。

哺乳

由于母乳喂养儿童可能出现严重不良反应，建议女性在治疗期间及最后一次用药后 4 个月内不要进行母乳喂养。

儿科使用

在 KEYNOTE-051 研究中，173 名儿童患者（包括 108 名 12 至 17 岁的儿童患者）接受了每 3 周 2 mg/kg 的静脉注射 pembrolizumab。中位暴露时间为 2.1 个月（范围：1 天至 25 个月）。

已确立 KEYTRUDA QLEX 用于体重超过 40 公斤的 12 岁及以上儿童患者的安全性和有效性，适应症包括：

• 完全切除后的 IIB、IIC 或 III 期黑色素瘤
• 不可切除或转移性微卫星不稳定高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤
• 复发性局部晚期或转移性梅克尔细胞癌

在这些适应症中，KEYTRUDA QLEX 在儿童患者中的使用得到了来自成人静脉注射 pembrolizumab 的充分且良好控制的研究的证据支持，以及针对 12 岁及以上儿童患者的静脉注射 pembrolizumab 的额外药代动力学和安全性数据。体重超过 40 公斤的 12 岁及以上儿童患者的 pembrolizumab 暴露预计在与相同剂量的成人观察到的范围内。

KEYTRUDA QLEX 在 12 岁以下儿童患者中用于治疗黑色素瘤、梅克尔细胞癌、MSI-H 或 dMMR 癌症的安全性和有效性尚未确立。

KEYTRUDA QLEX 在儿童患者中用于其他已批准适应症的安全性和有效性尚未确立。

与成人相比，儿童患者中发生率≥10% 的不良反应包括发热（33%）、白细胞减少（30%）、呕吐（29%）、中性粒细胞减少（28%）、头痛（25%）、腹痛（23%）、血小板减少（22%）、3 级贫血（17%）、淋巴细胞计数减少（13%）和白细胞计数减少（11%）。

老年人使用

在 564 名接受静脉注射 pembrolizumab 与 enfortumab vedotin 联合治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，44%（n=247）为 65-74 岁，26%（n=144）为 75 岁或以上。65 岁及以上患者与年轻患者之间的安全性或有效性没有总体差异。75 岁及以上的患者在接受静脉注射 pembrolizumab 与 enfortumab vedotin 联合治疗时，发生致命不良反应的比例高于年轻患者。75 岁以下患者的致命不良反应发生率为 4%，而 75 岁及以上患者为 7%。

关于默克

在默克（在美国和加拿大以外称为 MSD），我们团结在我们的使命周围：我们利用尖端科学的力量拯救和改善全球人们的生活。130 多年来，我们通过开发重要的药物和疫苗为人类带来了希望。我们渴望成为全球首屈一指的研究密集型生物制药公司——今天，我们处于研究的前沿，提供创新的健康解决方案，推动人类和动物疾病的预防和治疗。我们培养多元和包容的全球劳动力，每天负责任地运营，以实现所有人和社区的安全、可持续和健康的未来。有关更多信息，请访问 www.merck.com，并在 X（前身为 Twitter）、Facebook、Instagram、YouTube 和 LinkedIn 上与我们联系。

默克公司（Merck & Co., Inc.），新泽西州拉威 的前瞻性声明

本新闻稿来自默克公司（Merck & Co., Inc.），新泽西州拉威（“公司”）包含根据 1995 年美国私人证券诉讼改革法案的安全港条款的 “前瞻性声明”。这些声明基于公司管理层当前的信念和期望，并受到重大风险和不确定性的影响。对于管道候选者，无法保证这些候选者将获得必要的监管批准或证明其商业成功。如果基本假设不准确或风险或不确定性实现，实际结果可能与前瞻性声明中所述的结果有重大差异。

风险和不确定性包括但不限于一般行业状况和竞争；一般经济因素，包括利率和汇率波动；制药行业监管和美国及国际医疗立法的影响；全球医疗成本控制的趋势；技术进步、竞争对手获得的新产品和专利；新产品开发中固有的挑战，包括获得监管批准；公司准确预测未来市场状况的能力；制造困难或延误；国际经济的财务不稳定和主权风险；对公司专利和其他创新产品保护的有效性的依赖；以及面临诉讼，包括专利诉讼和/或监管行动的风险。

公司没有义务公开更新任何前瞻性声明，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。可能导致结果与前瞻性声明中描述的结果有重大差异的其他因素可以在公司截至2024年12月31日的 10-K 表格年度报告和公司向证券交易委员会（SEC）提交的其他文件中找到，这些文件可在 SEC 的互联网网站（www.sec.gov）上获取。

请参阅 KEYTRUDA QLEX™（pembrolizumab 和 berahyaluronidase alfa-pmph）的处方信息，链接为 https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda_qlex/keytruda_qlex_pi.pdf 以及 KEYTRUDA QLEX™ 的药物指南，链接为 https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda_qlex/keytruda_qlex_mg.pdf 。

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