GENFLEET-B molecular glue Pan RAS(ON) inhibitor GFH276 has completed enrollment of the first patient in the Phase I/II clinical trial for patients with RAS mutant cancers

智通財經 APP 訊，勁方醫藥-B(02595) 發佈公告，GFH276 治療 RAS 突變型晚期實體瘤的 I/II 期試驗首例患者近日已完成入組。國家藥品監督管理局已於 9 月初批准 GFH276 進入一項開放標籤及多中心研究的臨牀試驗申請，該產品為勁方自主開發的分子膠 Pan RAS(ON) 抑制劑、擁有全球權益。

弗若斯特沙利文數據顯示 2025 年全球癌症發病人數預計達到近 2200 萬，其中約 30%(超過 650 萬) 癌症患者的腫瘤細胞中會出現不同亞型的 RAS(KRAS、 NRAS、HRAS) 基因突變。目前全球尚無泛 RAS 靶向藥獲批上市，GFH276 開發進度位於 Pan RAS(ON) 抑制劑賽道的全球前三位。GFH276 為勁方管線中第三款進入臨牀研究的 RAS 靶向療法，目前 KRAS G12C 抑制劑氟澤雷塞 (GFH925) 已成功上市、GFH375 則位於口服 KRAS G12D 抑制劑開發第一梯隊。

GFH276 臨牀研究的 Ia 期臨牀試驗將在中山大學腫瘤防治中心、上海復旦大學附屬腫瘤醫院等約 10 家研究中心開展。整體 I 期試驗主要研究目的為評估 GFH276 在患者當中的安全性╱耐受性以及 II 期推薦劑量，並評估 GFH276 的藥代動力學特徵及初步療效。

GFH276 可靶向抑制多數活化狀態的野生╱突變型 RAS 蛋白。根據 2025 年 AACR 年會壁報數據：GFH276 在多種 RAS 突變腫瘤模型中，顯示了相較於海外同類產品的更低起效劑量和更佳藥代動力學特徵，並在激酶選擇性和安全相關靶點測試中展現良好的安全性及靶向特異性;此外在多種機理誘導的 KRAS 抑制劑耐藥細胞系中，均保持強效活性、顯示多重抗耐藥潛力。

勁方首席醫學官汪裕博士表示：“通過氟澤雷塞和 GFH375 的成功開發，我們已經積累了豐富的 RAS 靶向療法研發經驗。GFH276 是勁方管線中首個進入臨牀研究的分子膠產品，公司自研的 EGFR-Pan RAS ADC 也進入臨牀申報階段。多靶點、多元化分子形態的創新產品展現了公司 RAS 療法矩陣的深度。我們也期待 GFH276 在臨牀研究中展現良好療效、造福全球患者。”

RAS 蛋白為二元分子開關，在與 GDP(二磷酸鳥苷) 結合的失活狀態和與 GTP(三磷酸鳥苷) 結合的活化狀態之間切換，以此調控 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT mTOR 等通路。RAS 的致癌突變導致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令 RAS 蛋白主要以活化的 GTP 結合形式存在，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS 家族蛋白主要分為 KRAS、HRAS、NRAS 三大類，其中 KRAS 突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。

GFH276 為機制獨特的口服分子膠 Pan RAS(ON) 抑制劑，採用三複合物作用機制 (CypA-GFH276-RAS)，可更高效抑制多數活化狀態的野生╱突變型 RAS 蛋白亞型，包括常見的 KRAS 突變型 (G12C、G12D、G12V 等) 蛋白。臨牀前研究顯示，GFH276 呈現劑量依賴式的抗腫瘤活性並在多種 KRAS 突變腫瘤模型中促進腫瘤消退;與第一代 SIIP(switch II pocket) 結合型 KRAS 抑制劑相比，GFH276 有望克服現有藥物導致的適應性、獲得性耐藥局限。