Immune reset: How T cell engagers can change the autoimmune treatment landscape

與自身免疫疾病共存通常意味着要應對一種終身複雜的疾病。最近的一項研究估計，自身免疫疾病在全球影響着 4 億到 6 億人，且這一負擔仍在持續增長。

對於這數百萬患者的治療模式通常集中在症狀管理上，主要通過廣泛抑制免疫系統的藥物。然而，即便如此，持續緩解並不總是能夠實現。

作為一名研究人員和醫生，我感到鼓舞的是，該領域正在向精準免疫學轉變，這得益於我們對失調的 B 細胞和漿細胞在自身免疫病理生理中發揮核心作用的理解突破。這一見解為我們所稱的 ‘免疫重置’ 打開了大門：消除驅動疾病的免疫細胞，以便免疫系統能夠重建並恢復耐受性。目標是實現持久的緩解，而不是長期抑制。

T 細胞連接劑：設計免疫重置的路徑

僅在美國，自身免疫疾病每年對我們的醫療系統造成超過 1000 億美元的直接成本，這凸顯了迫切需要變革性方法的原因。新興的科學數據表明，T 細胞連接劑代表了一類有前景的生物製劑，可能通過 ‘免疫重置’ 實現持久的疾病修飾反應。

T 細胞連接劑像分子媒人一樣，將 T 細胞與自反應 B 細胞直接接觸，以便有效消除它們。T 細胞連接劑基於早期方法（如抗 CD20 抗體）的經驗教訓，但旨在更深入和廣泛地消除 B 細胞和產生抗體的漿細胞。雖然 CAR T 療法確立了在後勤複雜的模式下可能實現的目標，但 T 細胞連接劑可能提供一種更具可擴展性和可及性的方法，將 T 細胞重新引導以 ‘重置’ 自身免疫疾病中的免疫系統。這與當前的方法根本不同：T 細胞連接劑不僅僅是緩解症狀，而是有潛力解決疾病的根本原因。

從臨牀角度來看，T 細胞連接劑可能為患者提供更易管理的治療體驗。皮下給藥提供了劑量和再治療的選擇，可能減少患者在醫療環境中的時間，並允許更大的護理靈活性。同樣重要的是，T 細胞連接劑可以大規模生產，並以現成的形式提供，這可能擴大患者的可及性，同時減輕提供者和醫療系統的負擔。

針對多條途徑以實現更廣泛的影響

來自不同成熟階段的 B 細胞和漿細胞在特定自身免疫疾病的病理生理中可能發揮不同的作用，因此可能需要針對不同細胞羣體的治療，以最有效地應對異常的免疫系統反應。已經識別出多個有前景的靶點，每個靶點可能對修飾不同的自身免疫疾病至關重要。這種靶點的多樣性為該領域提供了重要機會。

在 Cullinan Therapeutics，我們對兩個不同的 T 細胞連接劑項目的研究反映了我們對這一機會的有意方法。每個項目針對不同細胞成熟過程階段的 B 細胞，使我們能夠應對不同的疾病，並可能覆蓋更廣泛的自身免疫疾病患者，而不僅僅是單一分子能夠解決的範圍。

CD19 是一種在 B 細胞譜系中廣泛表達的蛋白質，提供了廣泛 B 細胞去除的機會。我們的研究性 CD19 定向雙特異性 T 細胞連接劑 CLN-978 旨在深度去除自反應 B 細胞，目前正在多個國家的系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎和乾燥綜合症的活躍臨牀試驗中進行研究。

B 細胞成熟抗原（BCMA）在能夠驅動持續自身免疫活動的長壽命漿細胞上高度表達。我們研究性的 BCMA 靶向雙特異性 T 細胞連接劑 velinotamig，來自 Genrix Bio，基於在復發/難治性多發性骨髓瘤中的早期療效數據，並計劃在由自反應長壽命漿細胞驅動的自身免疫疾病中進行研究。

推進這些獨立項目展示了行業如何應對自身免疫病理的全譜，開發更好匹配自身免疫疾病生物學複雜性的治療。

患者需求塑造下一波創新

顯然，數百萬生活在自身免疫疾病中的人們需要的不僅僅是漸進的進展。我相信 T 細胞連接劑代表了滿足這一需求的下一波創新。實現持續緩解而無需長期免疫抑制的可能性代表了一種範式轉變，這可能顯著改善生活質量，同時減少長期系統負擔。

但進展必須超越臨牀結果。Cullinan Therapeutics 的同事們始終關注患者在治療過程中的體驗，從早期開發到臨牀試驗及其後。從便利性到可及性，我們的目標是創造一個未來，讓患者在管理自身狀況上花費更少的時間，而更多地關注最重要的事情。

如果成功，這些進展不僅意味着新藥物——它們可能重新定義自身免疫護理，通過提供持久的緩解，讓患者有機會生活在沒有疾病持續負擔的狀態下。