首度出海卻意外折戟，中國創新藥企國際化路在何方？

國內市場競爭的日趨激烈迫使越來越多的中國製藥企業將眼光投向了海外市場。

“隨着創新愈發前沿、更多企業追求 First-in-class 全球首創，新藥研發的風險也會越來越大，此時，海外市場的開發就變得特別重要。海外市場能給予企業較大的研發回報，從而支持新的研發，這於企業的長遠發展非常必要。” 在近日舉行的 2021 中國醫藥創新 100 峯會上，恆瑞醫藥全球研發總裁張連山如此談到藥企 “出海” 的意義。

然而，出海並非易事。

4 月 9 日晚，康弘藥業一紙公告，宣佈停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨牀試驗。至此，中國首個原創生物新藥拓展全球市場的艱難遠征正式告敗，引發業界關注。

受該利空消息影響，康弘藥業 12 日、13 日已經連續兩個交易日跌停。而如果從 3 月 28 日晚公司首度公告該海外臨牀遇挫，其法國地區的臨牀試驗被當地監管部門拉停算起，迄今康弘藥業股價已從當時的 36.77 元/股縮水超 3 成。

國產原創生物新藥首度出海

康柏西普眼用注射液，商品名朗沐，由康弘藥業子公司康弘生物研發，是新一代抗 VEGF 融合蛋白。

抗 VEGF 藥物是新生血管性眼底病的主流療法，目前國內市場上共有三款相關產品，除了康弘藥業的康柏西普以外，還有諾華的雷珠單抗以及再生元的阿柏西普。

綜合比較療效、頻次、費用三方面的指標，康柏西普的實力並不弱於兩款進口產品。以注射頻次為例，雷珠單抗需每月注射一支（一年共計 12 支），阿柏西普説明書推薦的給藥方案是核心 3 針後每 2 月 1 針（一年 7-8 支），康柏西普則是核心 3 針後每 3 個月 1 針（一年 6 支），更低的注射頻次也意味着更高的患者依從性和更低的治療負擔。

康柏西普濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）適應症於 2013 年 11 月獲國家藥監局批准上市，2017 年獲批新適應症病理性近視（PM）繼發的脈絡膜新生血管（pmCNV）引起的視力下降，2019 年新增糖尿病性黃斑水腫（DME）適應症。

此外，在今年 1 月，康柏西普第四個適應症—視網膜靜脈阻塞（RVO）也遞交了國內上市申請。

據康弘藥業財報，康柏西普自上市後銷售額逐年攀升，2019 年康柏西普銷售額 11.55 億元，上市以來累計銷售額超過 40 億元。2015 年至 2019 年其收入佔比攀升至 35.5%，淨利潤佔比攀升至 50.7%，成為康弘藥業的當家品種。另據米內網數據，近年來康柏西普眼用注射液在我國公立醫療機構終端眼科用藥市場中的份額不斷增加，從 2015 年的 3.77% 到 2019 年突破 10%，2020 年上半年再創新高，躍升到第二位，僅次於諾華的雷珠單抗注射液。

或許是實力帶來的 “底氣”，加上受海外更廣闊市場空間的吸引（2020 年，阿柏西普 Eylea 銷售額高達 79 億美元，位列全球暢銷藥第 8 位），康弘藥業也有了將康柏西普推向國際的想法。

國內上市 3 年後，2016 年 10 月，康弘生物獲美國 FDA 准許，直接在美國開展康柏西普眼用注射液治療 wAMD 適應症 III 期臨牀試驗。

隨後，在 2017 年 11 月，康弘生物與美國 CRO 公司 INC Research（後更名為 Syneos Health）及其母公司 INC Research Holdings Inc.簽署了臨牀試驗研究相關服務協議，聘請 INC Research 為康柏西普的海外臨牀實驗提供外包服務。

接着，康弘生物與國內外知名專家共同制定了康柏西普 wAMD 適應症的與阿柏西普頭對頭比較的國際多中心 III 期臨牀方案。

整個國際多中心臨牀研究計劃（簡稱 “PANDA 試驗”）在全球 30 多個國家和地區的 300 多個臨牀試驗中心開展，包括兩個獨立、相似的試驗（KH-1801 和 KH-1802），每個試驗計劃入組約 1140 名受試者，以 1:1:1 的比例分組接受 0.5mg 康柏西普、1.0mg 康柏西普和 2.0mg 阿柏西普的玻璃體腔注射。研究的主要目標是明確每 2 月注射一次 0.5mg 康柏西普或每 3 月注射一次 1.0mg 康柏西普的療效是否非劣效於每 2 月注射一次 2.0mg 阿柏西普的療效。評估方式為採用 ETDRS 方法來評估第 36 周最佳矯正視力（BCVA）較基線的變化，主要終點是受試眼第 36 周 ETDRS BCVA 字符數得分較基線的平均變化。

2018 年 4 月，該臨牀方案獲美國 FDA 審核通過。

2018 年 5 月，康弘生物正式在歐美開展國際多中心 III 期臨牀試驗。

事實上，康柏西普上市初期，正處國內原創新藥匱乏的年代，而康柏西普絕對算得上是當時的佼佼者，也因此，不僅是康弘藥業對其出海遠征寄予了厚望，不少局外人同樣期待康柏西普與阿柏西普頭對頭 PK 的結果，北控醫療產業基金投資總監段錚便是其中之一。

而當康柏西普全球多中心臨牀爆出失敗的驚雷之後，他深感意外和惋惜，“這對於正嘗試走出去的中國製藥行業來説，是一個打擊。” 他認為。

與此同時，對於市場中因康柏西普海外臨牀失敗而質疑其國內療效數據的一些聲音，他則認為，“情況並沒有那麼悲觀”。

“康柏西普由榮昌生物創始人房健民博士以及信達生物的俞德超博士聯合開發，房、俞兩人的實力業界有目共睹，我個人認為康柏西普作為兩人早期創業選擇的品種和方向，他們對此肯定是有較大把握。” 段錚告訴華爾街見聞。

如段錚所預期的一樣，在 11 日由浙商證券組織的 “康柏西普全球多中心臨牀實驗停止情況説明會” 上，康弘藥業管理層更是給出了康柏西普療效無容置疑的回應。

據公司所稱，自康柏西普 2013 年國內獲批上市之後，截至 2020 年底，已累計注射 150 餘萬次，國內臨牀專家開展的與康柏西普相關的各類臨牀達到 74 項，覆蓋 13000 多名患者，大量的臨牀研究以及真實世界使用經驗表明，康柏西普的安全性和有效性已經得到充分驗證。

臨牀失敗，新冠疫情的鍋？

雖然已經公告停止 PANDA 試驗，但由於試驗數據的分析與調查工作還在推進當中，因此目前康弘藥業披露的信息仍有限，而實驗失敗的最終原因也未有蓋棺定論。

不過，僅從公司 9 日晚公告所述來看的話，新冠疫情導致的大量受試者偏離試驗規定的給藥方案可能是一個比較關鍵的影響因素。

“（因為疫情），使得大量受試者脱落、失訪、超窗，完全符合 PANDA 試驗給藥方案的病例已逐步降低到不足入組病例的 40%（即 40% 的違反方案率）。”

“（因為疫情），國際航運和出行限制的阻礙，使得需要全程冷鏈配送的試驗藥品的質量控制以及需要去醫院現場進行的臨牀監查和稽查，都變得格外艱難。”

康弘藥業在其公告中這樣表示。

但對於公司給出的 “疫情影響論”，市場不買賬者居多。“又不是隻有你一家在海外做臨牀，怎麼其他 biotech 都好好的？” 有人説。

但約印醫療基金董事總經理張亮並不這麼看，他對華爾街見聞表示，疫情影響下患者脱落是肯定的，如果公司想繼續推進臨牀，則可以向監管部門申請修改臨牀方案，增加受試者，“但前提還需評估已有的患者脱落有多嚴重，會對整個臨牀試驗的終點產生多大的影響”。

“事實上，對於中國本土藥企而言，哪怕是在國內做幾十個中心的臨牀，很多都不一定能 hold 住，更別提國外了。在國外開展這樣一個多中心的 III 期大臨牀難度太大，要求太高。在海外，本土藥企最多就是 1、2 期小樣本量的臨牀。” 張亮表示。

他的説法也得到了臨牀 CRO 公司昆翎醫藥創始人兼首席戰略官張丹博士的證實。

“咱們國家的藥企到海外做關鍵性 III 期、大規模多中心臨牀實驗仍是罕見現象，我們還處於學習、理解和嘗試的過程中。” 張丹博士表示。

他同時指出，疫情造成的受試者脱落、失訪、超窗以及違反試驗規定的給藥方案等情況，均有可能影響臨牀試驗結果。

“一般來説，如果一個臨牀實驗的違反方案率超過 30%，那麼該臨牀試驗的可信度就會存疑，其結果不管是陰性還是陽性也都不再靠譜。” 張丹告訴華爾街見聞。

這或許也能解釋市場的一個疑問。

在康弘藥業的公告中，公司表示：“高達 68 個試驗中心中（總計 300 多個臨牀試驗中心），有一半以上的受試者視力在注射後較基線變化等於甚至低於零，這與試驗藥物既往的臨牀研究以及真實世界大量的使用經驗有很大差異。”

對此，市場解讀認為康柏西普 “無效”。不過，康弘藥業管理層在 11 日舉行的 “康柏西普全球多中心臨牀實驗停止情況説明會” 上表示，該分析是基於康柏西普和阿柏西普的所有入組患者，因而僅以此來斷定 “康柏西普無效” 系誤讀。

但在段錚看來，很多臨牀研究表明，即便是安慰劑，那也是有一定效果的，但以上分析顯示，康柏西普和阿柏西普可能對不少受試者無效，“連安慰劑都不如，這的確令人費解”。

市場無法釋懷的另一重疑問是，康弘藥業並不是沒有為此次出海下血本，與公司合作的乃是全球排名前三的 CRO 公司。既然有了海外專業服務方的支持，為何最終整個臨牀還是出現了諸如大量受試者脱落等非科學性的紕漏，將此僅歸咎於疫情又是否完全合理？

對此，張丹博士對華爾街見聞解釋稱，臨牀試驗申辦方與 CRO 公司之間其實是決策者和執行者的關係，而臨牀方案的設計、對試驗關鍵點的判斷、組織第三方獨立的安全監察委員會等工作都是申辦方的責任。

由此可見，臨牀實驗其實是一個複雜的系統工程，試驗結果亦受多種因素影響，考驗的不僅僅是受試藥物本身的有效性和安全性，同時還有公司自身的臨牀試驗管理能力。當然，還有企業面臨不可預知情況的應對能力。

康弘藥業 PANDA 試驗的失敗很容易讓人想起另一家本土藥企的海外遠征。在此之前，天士力的中藥獨家產品複方丹蔘滴丸是全球首例在海外研發並完成Ⅲ期臨牀研究的複方中藥。

其Ⅲ期臨牀試驗研究自 2012 年 8 月正式開始，在美國、加拿大、俄羅斯、烏克蘭、格魯吉亞、白俄羅斯、墨西哥、巴西及中國台灣 9 個國家/地區的 127 個臨牀中心展開。

雖然這一Ⅲ期臨牀試驗已於 2016 年 3 月結束，而在當年 12 月，天士力也公告了複方丹蔘滴丸美國 FDA 國際多中心 III 期臨牀試驗結果，但由於複方丹蔘滴丸一直未能在美國上市，因此有市場推測認為該Ⅲ期臨牀試驗或已經失敗。

而據業內傳聞，與康弘藥業類似，複方丹蔘滴丸海外多中心Ⅲ期臨牀試驗也曾遇到因部分受試者偏離試驗規定的給藥方案，最終導致符合試驗給藥方案的病例數不足的情況。

這難道只是巧合？

雖然落敗，但作為較早試水出海的先行者，康柏西普的經歷與經驗對於業界其他同行來説極具借鑑參考價值，同時也激起各方思考。比如國內某頭部藥企的研發總裁便對華爾街見聞表示，風險永遠存在，事在如何管理。臨牀設計、方案、運作都很重要。出海的項目一定要經過嚴格的科學流程，有自己的思想，畢竟是自己的產品，自己心裏應該有數。

昆翎醫藥的張丹博士作為臨牀研究的資深專家，他對出海企業給出的建議則是，如果要去海外開展大型Ⅲ期關鍵性研究，那就要做更多的前期準備工作。

“譬如説，可以在西方人羣中先做一個小樣本的試驗，如果拿中國人羣的數據來推算西方人羣的有效性，以及確定入組患者例數的話，肯定有猜測的因素，最好拿西方人羣的小樣本結論來推算大樣本表現。” 他説。

康弘研發困境：起了個大早，趕了個晚集？

對於圍觀羣眾來説，康柏西普海外臨牀失敗帶來的震驚只是一時的，但對於康弘而言，此事的影響卻可能是多維的。

例如，為推進康柏西普海外上市，2020 年 12 月，公司發佈定增公告，擬向不超過 35 名特定對象非公開發行不超 1.84 億股，募集資金總額不超過 34.72 億元，將投向康柏西普眼用注射液 wAMD 適應症國際 III 期臨牀試驗及註冊上市（擬投入募集資金金額 6.08 億元）、康柏西普眼用注射液 RVO/DME 適應症（視網膜靜脈阻塞/糖尿病黃斑水腫）國際 III 期臨牀試驗及註冊上市（擬投入募集資金金額 19.65 億元）等項目。這也是康弘藥業自 2015 年上市以來的首次定增再融資。

現在，康柏西普 wAMD 適應症的國際 III 期臨牀試驗已被拉停，那麼其他適應症還要繼續嘗試海外上市嗎？此次定增又該何去何從？

此外，康柏西普海外臨牀的失敗是否會影響其國內銷售？

針對這些市場疑問，康弘藥業方面表示，在對 PANDA 試驗完成進一步的調研與分析之後，公司會審慎決定康柏西普 RVO/DME 適應症的國際 III 期臨牀是否還會持續。同時，公司預期，PANDA 試驗的失敗或會在短期內影響康柏西普國內銷售，但基於公司已有成熟銷售和學術推廣隊伍，加上國內大量臨牀研究和真實世界使用經驗很好驗證了康柏西普的安全性和有效性，因此 “相信康柏西普的臨牀應用很快會重回正軌”。

不過，以上表態似乎仍不能提振市場信心，12 日、13 日康弘藥業股價連續兩個交易日封板跌停。

事實上，即便沒有這一次的臨牀失敗，市場對康弘也已有諸多指摘，正如公司董事長柯尊洪在 11 日的電話會議中所稱的那樣，“很多投資人説公司每年的年報沒有新意，研發也不夠...”

其實，康弘並非沒有研發。目前，公司在小分子新藥、合成生物平台、抗體藥物、基因治療等領域均有佈局，包括治療腦膠質瘤的項目 KH617、用於眼科治療的新靶點項目 KH615、用於治療抑鬱症的 KH607、用於治療結直腸及其他器官腫瘤且擁有國際發明專利的 1 類生物新品 KH903、用於治療外傷、化學燒傷、角膜移植術後誘發的新生血管的 KH906 滴眼液等。

然而，在時間就是金錢的今天，康弘新藥研發項目的推進速度總是低於預期，如 KH903 原計劃於 2019 年上市，但目前還在臨牀 2 期，KH906 滴眼液原計劃 2020 年上市，目前也還在臨牀階段。

而就此次風波中的康柏西普海外多中心臨牀來説，此前亦有投資人向華爾街見聞表示，其認為該臨牀的啓動有些晚了，理由是 “海外競爭在加劇，不僅有雷珠單抗和阿柏西普的生物類似藥要上市，甚至下一代藥物都要來了”。

公開信息顯示，諾華 Beovu（brolucizumab，RTH258）已於 2019 年 10 月獲美國 FDA 批准上市，用於治療濕性年齡相關性黃斑變性（wet-AMD），給藥時間間隔與康柏西普一樣是 3 個月。另外，羅氏計劃於 2021 年提交 Faricimab（RO6867461，RG7716）用於糖尿病性黃斑水腫（DME）和與年齡相關的濕性黃斑變性（wAMD）的上市申請，而這款藥物最終獲批的給藥時間間隔可能達到 4 個月。

或許，也是因為這樣，康弘藥業才會在公告中隱晦地表示，綜合考慮全球公共衞生事件尚在蔓延的複雜國際局勢和不確定的外部環境等諸多風險，“繼續推進 PANDA 試驗已經無法獲得具有註冊價值的結果”，並最終無奈給這一次的 PANDA 全球試驗劃上了句號。