新股前瞻丨聚焦肿瘤慢病化，思路迪携全球首款皮下注射 PD-L1 赴港

2020 年全球 PD-1/PD-L1 抑制剂的全球销量达到 286 亿美元，巨大的品种，往往市场竞争也十分激烈，可以说 PD-1/PD-L1 是全球药品市场最为激烈赛道之一。日前，乐普生物就凭借着 PD-1 这款产品向港交所递交招股书，而今又有一家生物企业，靠着核心产品 PD-1 向港交所递表。

6 月 30 日，3DMedicinesInc.(以下简称：思路迪) 向港交所主板递交上市申请，中金公司和中信建投国际为其联席保荐人。

智通财经 APP 了解到，思路迪产品管线以肿瘤慢病化为思路，核心及候选药物项目达 12 个，有 3 款候选药物达到 II/III 期关键性试验阶段。核心肿瘤免疫管线主要围绕核心资产部署单药/联用肿瘤产品矩阵，包括全球首个皮下注射 PD-L1 多适应症新药恩沃利单抗注射液;靶向 WT1 的多适应症肿瘤疫苗 3D189，自 Aravive 公司引进的全球同类首创 GAS6 诱饵受体 3D229。疼痛管理解决方案则包括 EP-4 抑制剂 3D1002，第三代 COX-2 抑制剂 3D1001;下一代核心产品则包含 3D185、3D011、 3D197、 3D057 以及 3D062。

目前公司并未有产品商业化，2019 年、2020 年以及截至 2021 年 4 月 30 日止四个月，公司净亏损分别为 3.20 亿、6.35 亿和 8.30 亿元人民币。核心产品 KN035(恩沃利单抗)，是全球首个且唯一一个处于 BLA 阶段的用于治疗泛瘤种的皮下注射 PD-L1 抗体，有望成为中国首款获批的用于治疗先前接受过治疗的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤的 PD-1/PD-L1 抑制剂。

MSI-H 为微卫星高度不稳定的缩写形式，而 dMMR 代表 DNA 错配修复缺陷。MSI-H/dMMR 可在细胞无法修复其分裂过程中发生的错误时发生。正常组织 DNA 修复系统称为错配修复 (MMR)，其可纠正 DNA 复制发生的错误。然而，由于肿瘤细胞中缺乏 MMR 基因或复制修复过程中的缺陷，基因突变的可能性会增加。MSI-H 高发于多种癌症类型，例如子宫内膜癌 (25%)、林奇综合征 (16.3%)、结直肠癌 (12%) 及胃癌 (9%)。

泛癌性质推动 MSI-H/dMMR 药物全球市场及中国市场的增长。弗若斯特沙利文预计，2020 年全球 MSI-H/dMMR 药物市场规模高达 17.1 亿美元，预期将于 2025 年达致 48.7 亿美元，2020 年至 2025 年的复合年增长率为 23.3%，并进一步增至 2030 年的 59.05 亿美元。而 2020 年中国的 MSI-H/dMMR 药物市场规模为 1.54 亿美元，预期于 2025 年达致 5.65 亿美元，2020 年至 2025 年的复合年增长率为 29.7%，2030 年将进一步增长至 7.48 亿美元。

截至 2021 年 5 月 31 日，FDA 已批准三款 PD-1 单抗用于治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤，在中国并无任何已获中国国家药监局批准用于治疗曾接受过治疗的 MSI-H/dMMR 癌症的 PD-1/PD-L1 抑制剂。

处于临床阶段的共有 9 家，其中 DNA 共有三家，三期一家，加上已经上市的三家，针对 MSI-H/dMMR 这一适应症市场竞争也开始激烈起来。而除了恩沃利单抗为皮下注射方式外，其他 8 家均为静脉注射。

静脉注射配方对于患者而言不太便利，因为要求频繁注射服务，而若干患者会出现过注射反应。此外，约 10% 的癌症患者可能不合资格接受静脉注射配方，原因是长期大量药物治疗导致静脉选取有限。与所有获批的 PD-1/PD-L1 抑制剂相比，恩沃利单抗可采用皮下注射，对患者而言给药更加便利，可提高患者依从性及扩大患者覆盖范围。就针对先前接受过治疗的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤的适应症而言，恩沃利单抗为首款且唯一一款在中国接受针对泛瘤种的 BLA 阶段皮下注射 PD-1/PD-L1 抑制剂。

皮下注射制剂对于传统抗体是一种挑战，原因是有限的溶解度及需要制剂开发。恩沃利单抗的皮下注射配方相比几款传统抗体得到进一步发展，传统抗体需要添加透明质酸酶以有利于皮下吸收。然而，该等配方通常要求相对较大的剂量 (2mL 以上)，以及几分钟进行给药。作为对比，恩沃利单抗 0.75mL(150mg) 的完整治疗剂量则通过单次注射给药，剂量通常小于 1mL，给药耗时不到 30 秒。就皮下注射配方而言，每次注射的剂量通常低于 2mL，这对用于皮下注射的传统抗体而言在技术上具有挑战性。

受益于该独特的分子结构，恩沃利单抗的分子量只有传统抗体的一半，分子量为约 80kDa，相比其他获批准的 PD-1/PD-L1 抗体，其分子量更小，并具备较好的稳定性和高溶解度，可促进开发适合皮下注射的高浓度制剂。

除了在 MSI-H/dMMR 这一适应症上适用外，由于 MSI-H/dMMR 属于泛瘤种，因此公司也将恩沃利单抗选择性地专注其他适应症，例如肝细胞癌 (HCC)、尿路上皮癌 (UC)、肾细胞癌 (RCC) 及联合治疗等。招股书显示，一项在中国进行的恩沃利单抗用于治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌的探索性 II 期临床试验已完成;目前正在进行中的两项关键性临床试验 (包括一项在中国进行的用于治疗晚期胆道癌 (BTC) 患者的 III 期关键性试验以及一项在美国进行的由公司的合作伙伴 TRACON 发起的选定类型晚期肉瘤 (SC) II 期临床试验) 中进行评估。另外，在 2020 年 1 月 16 日，恩沃利单抗还被 FDA 授予晚期 BTC 孤儿药资格，晚期 SC 孤儿药资格正在申请中。

值得一提的是，恩沃利单抗从 IND 阶段推至 BLA 阶段，思路迪仅用了四年的时间，并且开发全球首款且唯一一款皮下注射 PD-L1 抗体，也反映出思路迪在研发实力方面不容小觑。或正是上述这些闪光点，使得思路迪近年来融资时获得大批机构的看好，泰格医药、深圳倚锋、先声药业、高瓴资本等纷纷入局。经过近年来的数轮融资后，公司估值高达 7 亿美金 (约合 45 亿人民币)。

除了大热门的 PD-1/PD-L1 外，思路迪还布局了 CD47，但目前仅在临床 1 期，其他的产品均为多适应症开发，可以看出思路迪在抗肿瘤方面的打法更偏于 “万金油”。不得不说这一策略在抗肿瘤药过度开发的当下，是不错的选择。在商业化方面，目前公司已与国内及跨国知名制药及生物科技公司建立合作关系，如康宁杰瑞、TRACON、SELLAS、Aravive、海和药物、Immune Oncia 等。如此来看，尽管 PD-1 市场红海一片，但思路迪的这套打法依旧能让其从中分得一杯羹。