新股前瞻丨聚焦腫瘤慢病化，思路迪攜全球首款皮下注射 PD-L1 赴港

2020 年全球 PD-1/PD-L1 抑制劑的全球銷量達到 286 億美元，巨大的品種，往往市場競爭也十分激烈，可以説 PD-1/PD-L1 是全球藥品市場最為激烈賽道之一。日前，樂普生物就憑藉着 PD-1 這款產品向港交所遞交招股書，而今又有一家生物企業，靠着核心產品 PD-1 向港交所遞表。

6 月 30 日，3DMedicinesInc.(以下簡稱：思路迪) 向港交所主板遞交上市申請，中金公司和中信建投國際為其聯席保薦人。

智通財經 APP 瞭解到，思路迪產品管線以腫瘤慢病化為思路，核心及候選藥物項目達 12 個，有 3 款候選藥物達到 II/III 期關鍵性試驗階段。核心腫瘤免疫管線主要圍繞核心資產部署單藥/聯用腫瘤產品矩陣，包括全球首個皮下注射 PD-L1 多適應症新藥恩沃利單抗注射液;靶向 WT1 的多適應症腫瘤疫苗 3D189，自 Aravive 公司引進的全球同類首創 GAS6 誘餌受體 3D229。疼痛管理解決方案則包括 EP-4 抑制劑 3D1002，第三代 COX-2 抑制劑 3D1001;下一代核心產品則包含 3D185、3D011、 3D197、 3D057 以及 3D062。

目前公司並未有產品商業化，2019 年、2020 年以及截至 2021 年 4 月 30 日止四個月，公司淨虧損分別為 3.20 億、6.35 億和 8.30 億元人民幣。核心產品 KN035(恩沃利單抗)，是全球首個且唯一一個處於 BLA 階段的用於治療泛瘤種的皮下注射 PD-L1 抗體，有望成為中國首款獲批的用於治療先前接受過治療的 MSI-H/dMMR 晚期實體瘤的 PD-1/PD-L1 抑制劑。

MSI-H 為微衞星高度不穩定的縮寫形式，而 dMMR 代表 DNA 錯配修復缺陷。MSI-H/dMMR 可在細胞無法修復其分裂過程中發生的錯誤時發生。正常組織 DNA 修復系統稱為錯配修復 (MMR)，其可糾正 DNA 複製發生的錯誤。然而，由於腫瘤細胞中缺乏 MMR 基因或複製修復過程中的缺陷，基因突變的可能性會增加。MSI-H 高發於多種癌症類型，例如子宮內膜癌 (25%)、林奇綜合徵 (16.3%)、結直腸癌 (12%) 及胃癌 (9%)。

泛癌性質推動 MSI-H/dMMR 藥物全球市場及中國市場的增長。弗若斯特沙利文預計，2020 年全球 MSI-H/dMMR 藥物市場規模高達 17.1 億美元，預期將於 2025 年達致 48.7 億美元，2020 年至 2025 年的複合年增長率為 23.3%，並進一步增至 2030 年的 59.05 億美元。而 2020 年中國的 MSI-H/dMMR 藥物市場規模為 1.54 億美元，預期於 2025 年達致 5.65 億美元，2020 年至 2025 年的複合年增長率為 29.7%，2030 年將進一步增長至 7.48 億美元。

截至 2021 年 5 月 31 日，FDA 已批准三款 PD-1 單抗用於治療 MSI-H/dMMR 實體瘤，在中國並無任何已獲中國國家藥監局批准用於治療曾接受過治療的 MSI-H/dMMR 癌症的 PD-1/PD-L1 抑制劑。

處於臨牀階段的共有 9 家，其中 DNA 共有三家，三期一家，加上已經上市的三家，針對 MSI-H/dMMR 這一適應症市場競爭也開始激烈起來。而除了恩沃利單抗為皮下注射方式外，其他 8 家均為靜脈注射。

靜脈注射配方對於患者而言不太便利，因為要求頻繁注射服務，而若干患者會出現過注射反應。此外，約 10% 的癌症患者可能不合資格接受靜脈注射配方，原因是長期大量藥物治療導致靜脈選取有限。與所有獲批的 PD-1/PD-L1 抑制劑相比，恩沃利單抗可採用皮下注射，對患者而言給藥更加便利，可提高患者依從性及擴大患者覆蓋範圍。就針對先前接受過治療的 MSI-H/dMMR 晚期實體瘤的適應症而言，恩沃利單抗為首款且唯一一款在中國接受針對泛瘤種的 BLA 階段皮下注射 PD-1/PD-L1 抑制劑。

皮下注射製劑對於傳統抗體是一種挑戰，原因是有限的溶解度及需要製劑開發。恩沃利單抗的皮下注射配方相比幾款傳統抗體得到進一步發展，傳統抗體需要添加透明質酸酶以有利於皮下吸收。然而，該等配方通常要求相對較大的劑量 (2mL 以上)，以及幾分鐘進行給藥。作為對比，恩沃利單抗 0.75mL(150mg) 的完整治療劑量則通過單次注射給藥，劑量通常小於 1mL，給藥耗時不到 30 秒。就皮下注射配方而言，每次注射的劑量通常低於 2mL，這對用於皮下注射的傳統抗體而言在技術上具有挑戰性。

受益於該獨特的分子結構，恩沃利單抗的分子量只有傳統抗體的一半，分子量為約 80kDa，相比其他獲批准的 PD-1/PD-L1 抗體，其分子量更小，並具備較好的穩定性和高溶解度，可促進開發適合皮下注射的高濃度製劑。

除了在 MSI-H/dMMR 這一適應症上適用外，由於 MSI-H/dMMR 屬於泛瘤種，因此公司也將恩沃利單抗選擇性地專注其他適應症，例如肝細胞癌 (HCC)、尿路上皮癌 (UC)、腎細胞癌 (RCC) 及聯合治療等。招股書顯示，一項在中國進行的恩沃利單抗用於治療晚期胃癌或胃食管交界處癌的探索性 II 期臨牀試驗已完成;目前正在進行中的兩項關鍵性臨牀試驗 (包括一項在中國進行的用於治療晚期膽道癌 (BTC) 患者的 III 期關鍵性試驗以及一項在美國進行的由公司的合作伙伴 TRACON 發起的選定類型晚期肉瘤 (SC) II 期臨牀試驗) 中進行評估。另外，在 2020 年 1 月 16 日，恩沃利單抗還被 FDA 授予晚期 BTC 孤兒藥資格，晚期 SC 孤兒藥資格正在申請中。

值得一提的是，恩沃利單抗從 IND 階段推至 BLA 階段，思路迪僅用了四年的時間，並且開發全球首款且唯一一款皮下注射 PD-L1 抗體，也反映出思路迪在研發實力方面不容小覷。或正是上述這些閃光點，使得思路迪近年來融資時獲得大批機構的看好，泰格醫藥、深圳倚鋒、先聲藥業、高瓴資本等紛紛入局。經過近年來的數輪融資後，公司估值高達 7 億美金 (約合 45 億人民幣)。

除了大熱門的 PD-1/PD-L1 外，思路迪還佈局了 CD47，但目前僅在臨牀 1 期，其他的產品均為多適應症開發，可以看出思路迪在抗腫瘤方面的打法更偏於 “萬金油”。不得不説這一策略在抗腫瘤藥過度開發的當下，是不錯的選擇。在商業化方面，目前公司已與國內及跨國知名製藥及生物科技公司建立合作關係，如康寧傑瑞、TRACON、SELLAS、Aravive、海和藥物、Immune Oncia 等。如此來看，儘管 PD-1 市場紅海一片，但思路迪的這套打法依舊能讓其從中分得一杯羹。