圖片來源 @視覺中國

文 | 氨基財經

對部分美國投資者來説，1993 年 2 月 22 日註定是不堪回首的一天。

當很多美國白領驅車來到單位開始一天的工作時，卻並不知道他們中很多人的財富可能將在兩年內消失殆盡，一場關於創新藥的風暴正式從此刻颳起。

上午 9 時，風頭正勁的 Biotech 公司 Synergen 突然宣佈，用於治療敗血性休克的新藥 Antril 未能通過 III 期臨牀試驗，Antril 組的效果並沒有比對照組好太多。消息公佈後，Synergen 股價瞬間暴跌 68%，而就在一天前它還被看做是人類攻克敗血症的 “希望”。

敗血症是一種由致病菌侵入血液循環的感染性疾病，有着十分嚴重的後果，因此很多 Biotech 公司將其看做是業務突破方向。在 Synergen 失敗之前，Centocor、Chiron、Cortech、Immunex 以及 Xoma 等五家 Biotech 公司就曾先後放棄了針對敗血症的研發管線。

就當人們以為這僅僅是 Biotech 公司在敗血症面前的又一次失敗時，卻沒有想到 Synergen 的暴跌終結了美股 Biotech 公司的 “黃金十年”（1983-1993 年）。

這是一場由 “信任喪失” 而產生的價值毀滅。

“黃金十年” 中，投資者曾給予 Biotech 公司無限的信任，只要公司能夠給出一個 “自圓其説” 的美好前景，那麼市場都願意賦予很高的估值。但隨着一個個夢境的破滅，市場開始糾正此前過度樂觀的 “錯誤”。

1995 年的時候，很多華爾街的分析師在報告中悲觀的估計：58% 的 Biotech 公司剩餘資金不足以支撐他們運營兩年，Biotech 公司將迎毀滅性打擊，一半以上的公司活不到 2000 年。

伴隨着市場情緒的衰落，美股 Biotech 公司也迎來了它們的 “至暗時刻”。

01 基因泰克引領 Biotech 時代

華爾街分析師們的擔憂很有道理，因為 Biotech 實則是一個僅僅萌芽不到 20 年的新賽道。對於見慣了資本市場大起大落的分析師們，Biotech 很可能就是下一顆隕落的流星。

Biotech 一詞最早還要追溯到 1976 年基因泰克的成立，它是全球第一家專注於生物技術的企業。從無到有的開創一個行業，這其中的難度可想而知。

基因泰克的誕生，源於一次科學與資本的碰撞。

1973 年，美國科學家伯耶與科恩共同宣佈，經人工切割的葡萄球菌的質粒轉移到大腸桿菌後仍具有複製能力，由此宣告了基因工程的誕生。

以後來者視角，基因工程絕對是人類最偉大的發明之一，但在當時這種技術過於前沿，面臨產能、政策以及安全性等諸多實際問題。

即使伯耶很看好基因工程的前景，但無奈科學家不擅長資本運作，因此他只能將基因工程的宏偉藍圖默默刻在心中。

兩年後的 1975 年，伯耶接到了一個名叫斯萬森的陌生年輕人的電話，他希望當面向伯耶當面請教基因工程商業前景的問題，這恰好扣中伯耶的心絃，因此這一場原本只有 10 分鐘的見面，足足聊了 3 個小時。

在一個燈光昏暗的酒吧中，伯耶向斯萬森詳細的介紹了自己心中基因工程的宏偉藍圖，而斯萬森也告訴了伯耶如何將這一切實現，兩人相見恨晚。

一拍即合之下，人類歷史上第一家 Biotech 公司就這樣誕生了。

依靠基因工程生產人胰島素的故事，斯萬森很輕鬆的就幫助基因泰克拿到了第一筆 20 萬美元的投資。

在當時的歐洲，胰島素是需求量很大的產品，但主要都是從豬和牛身上提取，偶爾會有人產生過敏反應，基因泰克生產的人胰島素很好的避免了這個問題。

然而，雖然基因泰克推出了顛覆性的產品，但無奈於除研發，公司沒有任何的藥品商業化經驗，如何將這一構想用於實踐成為困擾公司最大的問題。

在最初的商業構想中，伯耶與斯萬森便設想可以將技術授權給財力雄厚的製藥企業，轉嫁高昂的製藥成本，包括藥品研發、臨牀試驗、政府審查及政府許可等，最終讓藥品成功上市銷售。

但在先後接觸了醫藥巨頭諾和諾德和赫斯特後，基因泰克都吃了閉門羹。幸運的是，禮來看中了基因泰克的人胰島素，併火速與其簽約，幫助基因泰克完成了產品商業化的路徑。

不僅是基因泰克，還有無數像伯耶那樣抱有商業夢的科學家找到了方向，一時間 Biotech 成為美國最火熱的創業項目。

1984 年初，美國 Biotech 藥企的數量就增加至 200 家左右，而到了 1995 年，這一數字則增長至 1300 家，世界醫藥市場正式迎來 “Biotech 時代”。

1980 年 10 月基因泰克上市，至 1983 年 9 月的近三年時間中，美國共有 15 家 Biotech 公司上市，融資合計 4.2 億美元。

而僅 1991 年，美國 Biotech 公司上市的數量就達到 121 家，合計融資 38 億美元，1992 年更是進一步的增長至 151 家和 44 億美元。

國內過去幾年創新藥的蓬勃發展，與之何其相似。

11 年前，埃克替尼成功上市，為中國創新藥首度破冰；7 年前，中國藥政改革開啓新紀元，創新藥迎來春天。

4 年前，港交所改革上市規則，允許未有收入、未有利潤的生物科技公司上市，開啓創新藥的黃金時代。

2018 年 8 月，歌禮制藥登陸港股，成為 18A 第一股。此後的三年中，分別有 9 家、14 家、20 家公司登陸港股市場，如果加上科創板的公司，數量更多。

02 Hatch-Waxman 法案助推熱潮

如果説基因泰克成功開啓了 “Biotech 時代”，那麼真正將 Biotech 公司推向巔峯的則是 FDA 連續推出的兩項法案。

1983 年-1984 年，FDA 分別頒佈《罕見病藥品法案》和《藥品價格競爭與專利期補償法案》（《Hatch—Waxman》）。這兩條法案主要內容是為積極創新的藥企提供税務優惠和專利保護，以鼓勵藥企們將研發的重點聚焦於創新藥市場。

《Hatch—Waxman》推出之前，FDA 的政策是更有利於仿製藥企業的。

根據 90 年代的統計數據，一款新藥的平台臨牀前研究週期為 6.1 年，平均臨牀研究週期為 6.3 年，在 FDA 進行新藥申請的平均審批時間為 1.8 年，加起來約在 14 年左右，而發明專利的保護期一般從申請日起 20 年。

這就導致一款創新藥在上市不久後，就可能面臨專利到期的尷尬，將迎來仿製藥的全面衝擊，嚴重打擊了藥企對於創新的投入積極性。

創新藥與仿製藥的矛盾在 1983 年達到頂峯。羅氏公司是鹽酸氟西泮的原研廠家，該專利在 1984 年 3 月 17 日到期，然而在專利到期之前的一年，Bolar 製藥公司就偷偷從加拿大進口了這種藥物，並在同年申請開展生物等效性試驗。

這一舉動激怒了羅氏公司，於 1983 年 7 月 28 日將 Bolar 公司告上法庭。最終，法院裁決 Bolar 公司侵犯了羅氏公司的利益，並促使 FDA 在 1984 年推出了更傾向於創新藥企的《Hatch—Waxman》法案。

《Hatch—Waxman》法案最主要的內容，就是給予創新藥企專利期補償時間，這一時間相當於臨牀研究時間的一半再加上 FDA 新藥審批的時間。但這個專利期補償時間不能超過 5 年，藥品批覆後的最長專利保護時間不得超過 14 年。

例如一款新藥，臨牀前研究時間是 5 年，臨牀研究時間是 8 年，FDA 新藥審批時間為 2 年，那麼合計藥品研發時間為 15 年。根據之前 20 年的期限，這款新藥的專利保護期則只有 5 年。

但在《Hatch—Waxman》法案推出後，將會給這款新藥 8 年臨牀研究時間一半，再加上 2 年 FDA 新藥審批時間，合計 6 年的補償。但由於 6 年超出了 5 年的專利期補償上限，因此這款新藥最終的專利期由 5 年延長至 10 年。

除了對於創新藥的鼓勵，FDA 還在 1989 年被曝出嚴重的貪腐事件，由於眾多藥企爭奪首仿藥資格，因此不少藥企對 FDA 進行賄賂。最終有 42 名相關人員被罰，10 家仿製藥企業受到牽連。

經此一役，公眾對於仿製藥的安全性和有效性的質疑甚囂塵上，投資者對於仿製藥的信心降至冰點。在當時的民意調查中，很多百姓甚至表示將不會考慮使用仿製藥。

FDA 鼓勵創新的做法與當時剛剛崛起專注於創新的 Biotech 公司的訴求不謀而合，因此沒有仿製藥包袱的 Biotech 公司自然而然成為了資本寵兒。

在 FDA 的助力下，美國 Biotech 企業迎來了他們的 “黃金十年”。

《Hatch—Waxman》法案加持下，一時間 Biotech 公司如雨後春筍般大批出現。據安永會計師事務所在 1995 年的統計，美國 1300 家 Biotech 公司中，有超過千家是在《Hatch—Waxman》法案推出後成立的，而這個行業的平均員工年齡也只有 33 歲。

在最瘋狂的 1992 年，Biotech 公司股價一年大漲超過 250%，像 CENTOCOR 和 SYNERGEN 這樣的老牌公司更是紅得發紫。

政策對於行業及公司的影響，無疑是巨大的。不止美國，國內更是如此。

2019 年，中國醫藥產業在藥監局的鼓勵下，加速了對創新藥審批的速度，簡化了流程，為創新藥的爆發創造了良好的環境。一時間，從 CXO，到創新藥，再到基因檢測，無不成為資本追逐的風口。

毫無疑問，即使是生物技術最尖端的美國，也不可能同時培育出數百家優秀的 Biotech 公司，這其中勢必有公司被高估了。

我們目前的技術遠沒有美國發達，但卻誕生出很多估值不低的公司，甚至部分企業 License in 後，估值比這款產品的原藥廠家還要高。顯然，泡沫正在加速醖釀，而政策的鼓勵加速了泡沫的形成。

03 繁華落去，歸於平靜

當市場的預期大幅超越公司的本身價值，泡沫就這樣出現了。

縱觀 FDA 整體的政策軌跡，其實它是創新藥與仿製藥同時支持的。之所以支持創新藥，是因為沒有創新就沒有進步；而支持仿製藥則是全方位降低藥物的售價，推動整個國家醫藥產業的良性發展。

因此，90 年代初 FDA 過於鼓勵創新而打擊仿製藥的做法，無疑是特殊時間節點下的意外之舉，顯然這種狀態是不可持續的，這也是為何市場對於創新藥的預期在 1992 年達到頂峯的原因。

對於創新藥企而言，“故事” 固然重要，但最重要的則是將這個 “故事” 變為現實。

正如前文所述，一款新藥在 90 年代的研發週期在 14 年左右，而其中臨牀前 + 臨牀階段的時間在十二年左右。實際上，一款藥物推出十年，幾乎已經能夠驗證它是否能夠成型。

從 1983 年算起，至 1995 年正好是十二年，也就是説 1993-1995 年是第一批 Biotech 企業兑現承諾的時刻。

然而，在享受到市場的高估值後，大多數的 Biotech 藥企卻並沒有兑現自己的承諾，再加上本身這些公司就沒有業績支撐，所以也就造成了預期與業績的雙殺。

以代表美股 Biotech 公司的 BTK 指數為例，從 1992 年底的階段高點 176 點算起，至 1995 年中期的底部 77 點，不到兩年的時間就跌去了 56%。

文章開頭提到的 Synergen 公司，只不過是無數研發管線失敗公司的一個縮影。當此前講的故事難以自圓，導致投資者開始不再相信所謂專家的觀點。由於生物技術本就看不見摸不到，因此無論好壞的 Biotech 公司，一併亂殺，這才造成華爾街分析師所擔心的 “Biotech 公司大崩盤”。

在 80 年代，一款藥品只要進入到臨牀 III 期試驗，幾乎都可以保證獲得 FDA 的批准，因此籌集資金變得更加容易。但在 Synergen 等六家 Biotech 公司先後失敗在敗血症上時，臨牀 III 期試驗的案例比比皆是。

例如同樣倒在敗血症面前的 Cortech 公司，在臨牀失敗之前，專家依然認為其通過有 90% 以上的概率通過 III 期臨牀試驗。這導致預期成為一種不可信的東西。

另一個摧毀投資者信仰的則是藥品在適用症上的差異。

安進和 Immunex 都開發了促白細胞生長的藥物，但由於 Immunex 公司的 Leukine 僅申請了在骨髓移植中使用，而安進的 Neupogen 則被批准在更廣泛的化療中使用。因此在 1993 年財報的時候，安進Neupogen 的銷售額高達 2.9 億美元，而 Leukine 卻僅為 2290 萬美元。

那一段悲慘的時間中，“閃崩” 成了美國 Biotech 公司的常態，那些曾經被市場強烈看好的管線，只要臨牀數據欠佳，立刻就會引發投資者的拋售。1993 年、1994 年，兩年中股價一夜腰斬的 Biotech 公司就不下十家。

在最悲觀的 1995 年，已經幾乎沒有投資者敢去看多 Biotech 公司了，但這個行業並沒有消失，相反如基因泰克、安進、健贊等龍頭企業憑藉自身產品競爭力成功穿越週期。

回看 1993 年-1995 年美國 Biotech 公司的 “大崩盤”，對如今的生物製藥企業由兩大啓示：其一，投資者對於臨牀中的管理應該更加理性；其二，適用症的大小可能直接決定一個產品的天花板。

對於大多數的 Biotech 公司來説，那是一場災難，但對於擁有核心競爭力的公司而言，這實則是大浪淘沙的必然過程。我們的醫藥公司不同樣如此嗎？

04 真金不怕火煉

以穿越者的視角看，事情的發展並未如這些分析師所料。熬過 1995 年的寒冬後，美國 Biotech 公司又在二十一世紀達到了新的高度。

覆盤從這場 “大逃殺” 中突圍的 “吃雞選手”，實則有許多東西值得如今的中國醫藥企業借鑑。總結起來主要有兩條條路徑：充分融資、打造爆款。

第一條路徑，通過股權融資，獲得充足的資金來持續孵化項目。

基因泰克的發現就是最好的案例。雖然基因泰克已經商業化研製出人胰島素、生長激素等產品，但對於治療中風的新藥 Activase 投入過多，使得公司無力承擔後續管線的研發。

迫於資金壓力，基因泰克在 1990 年以 60% 股份為籌碼，從羅氏那裏獲得了 21 億美元。正是由於這次大手筆的融資，才讓基因泰克成功穿越 1992-1995 年的創新藥 “死亡谷”。

1993 年-2000 年，基因泰克先後推出了 Nutropin、Pulmozyme、Rituxan、Herceptin 和 TNKase 五款產品，適應症跨越腎功能不全、類風濕性關節炎、乳腺癌等眾多疾病。

依附於大藥企的方式，雖然讓基因泰克失去了發展的主動權，但其依然在 2008 年創造 780 億美元的 “市值神話”。在估值高位時，羅氏以 437 億美元收購了基因泰克的剩餘股權。成為了羅氏集團的全資子公司，基因泰克也算是功成身退。

第二條路徑，拓展合作，尋求打造爆款的可能。

不同於基因泰克依附於大藥企的做法，安進選擇的則是更加獨立自主的道路，通過創立合資企業的方式，跨越資金和渠道上的不足。

安進的開局並不算順利，在研製第一款產品促紅細胞生長素（EPO）時，公司就遇到了資金問題。為了最大限度的降低風險，安進選擇聯合成立合資企業來分散風險。

1984 年，安進與麒麟啤酒株式會社共同投資 1200 萬美元建立合資企業，在歐美和日本等地銷售促紅細胞生長素（Epogen）；此後又與強生合作，授出 Epogen 產品在歐洲的權益和美國市場的部分權益。

這款耕耘多年的產品最終在 1989 年 6 月獲批，並在當年就給安進帶來了 260 萬美元的收入。更讓市場想不到的是，在上市後的第二年，Epogen 產品的銷售就突破了 1.4 億美元。

第二款產品促白細胞因子（Neupogen），安進依然將日本和中國的銷售權授予麒麟啤酒，而後又在 1988 年將 Neupogen 大多數國家的銷售權許可給羅氏公司。

這兩款產品成功為安進貢獻了穩定的現金流。1992 年，安進就成為首家銷售額突破十億美元的 Biotech 公司。

在 Biotech 公司的低谷中，安進不僅沒有受到影響，反而逆勢擴張。先是 1994 年獲批 Neupogen 用於骨髓移植，同年又逆勢收購研發敗血症失敗的 Synergen 公司。

依靠 Epogen 和 Neupogen 兩大爆款產品，安進業績爆發式增長，1999 年其營收就達到 34 億美元，淨利潤 11 億美元。

從基因泰克和安進這兩個案例中，我們可以清晰的發現資金以及爆款對於 Biotech 公司的重要性。覆盤絕大多數的成功藥企，它們的崛起之路都要追溯到 1-2 款爆款產品。

目前，中國創新藥也被投資者 “拋棄”，造成了估值的全面下降。鼓勵創新之下，專注創新藥的企業成為資本佈局方向，但除了專注研發，顯然有很多企業在渾水摸魚。估值下降並非行業的末日，擁有優秀管線佈局的企業依然會在經歷低谷後重新崛起。

歸根到底，在 Biotech 公司遭受市場質疑時，最直接的方法就是用產品來證明自己。這不僅需要超強的科研實力，前瞻性的大格局視野，同時也需要具備充足的資金儲備，來建立起一條階梯式的產品管線。

05 歷史帶來的啓示

經過 1992 年-1995 年的驗證後，一批像基因泰克、安進這樣具備產品核心競爭力的公司，憑藉過硬的研發實力，以及前瞻性的戰略規劃，成功在 21 世紀迎來了真正的巔峯，美國醫藥市場也在 2000 年之後迎來了新一波的牛市。

如果説 Biotech 公司的 “黃金十年” 是由 FDA 注重創新而引發的 “政策” 行情，那麼 2000 年之後則是完全由成功 Biotech 產品帶來 “價值迴歸”。

隨後的時間中，單抗、雙抗、ADC、CAR-T 等技術逐漸走向舞台，讓市場知道此前的 “故事” 並非泡影，基因工程技術如今已經真真切切成為人們攻克疑難雜症的核心技術。市場也開始重新尋找那些優質的 Biotech 公司。

當然，後續 Biotech 行業又發生了很多週期性的波動，這些就留待後續有機會再跟大家探討。僅以當下而言，中國創新藥很可能已經進入了 “黎明前的黑暗”，經歷短期的蟄伏後，定會有優秀的企業重新崛起。

以史為鑑，對於更看重創新的 Biotech 行業來説，估值回落並非壞事，它能夠讓市場重回理性，避免劣幣驅逐良幣的情況。真正有實力的公司，往往會穿越迷霧最終成長為行業巨頭。

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美國第一次 Biotech 泡沫啓示錄