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文 | 氨基财经

对部分美国投资者来说，1993 年 2 月 22 日注定是不堪回首的一天。

当很多美国白领驱车来到单位开始一天的工作时，却并不知道他们中很多人的财富可能将在两年内消失殆尽，一场关于创新药的风暴正式从此刻刮起。

上午 9 时，风头正劲的 Biotech 公司 Synergen 突然宣布，用于治疗败血性休克的新药 Antril 未能通过 III 期临床试验，Antril 组的效果并没有比对照组好太多。消息公布后，Synergen 股价瞬间暴跌 68%，而就在一天前它还被看做是人类攻克败血症的 “希望”。

败血症是一种由致病菌侵入血液循环的感染性疾病，有着十分严重的后果，因此很多 Biotech 公司将其看做是业务突破方向。在 Synergen 失败之前，Centocor、Chiron、Cortech、Immunex 以及 Xoma 等五家 Biotech 公司就曾先后放弃了针对败血症的研发管线。

就当人们以为这仅仅是 Biotech 公司在败血症面前的又一次失败时，却没有想到 Synergen 的暴跌终结了美股 Biotech 公司的 “黄金十年”（1983-1993 年）。

这是一场由 “信任丧失” 而产生的价值毁灭。

“黄金十年” 中，投资者曾给予 Biotech 公司无限的信任，只要公司能够给出一个 “自圆其说” 的美好前景，那么市场都愿意赋予很高的估值。但随着一个个梦境的破灭，市场开始纠正此前过度乐观的 “错误”。

1995 年的时候，很多华尔街的分析师在报告中悲观的估计：58% 的 Biotech 公司剩余资金不足以支撑他们运营两年，Biotech 公司将迎毁灭性打击，一半以上的公司活不到 2000 年。

伴随着市场情绪的衰落，美股 Biotech 公司也迎来了它们的 “至暗时刻”。

01 基因泰克引领 Biotech 时代

华尔街分析师们的担忧很有道理，因为 Biotech 实则是一个仅仅萌芽不到 20 年的新赛道。对于见惯了资本市场大起大落的分析师们，Biotech 很可能就是下一颗陨落的流星。

Biotech 一词最早还要追溯到 1976 年基因泰克的成立，它是全球第一家专注于生物技术的企业。从无到有的开创一个行业，这其中的难度可想而知。

基因泰克的诞生，源于一次科学与资本的碰撞。

1973 年，美国科学家伯耶与科恩共同宣布，经人工切割的葡萄球菌的质粒转移到大肠杆菌后仍具有复制能力，由此宣告了基因工程的诞生。

以后来者视角，基因工程绝对是人类最伟大的发明之一，但在当时这种技术过于前沿，面临产能、政策以及安全性等诸多实际问题。

即使伯耶很看好基因工程的前景，但无奈科学家不擅长资本运作，因此他只能将基因工程的宏伟蓝图默默刻在心中。

两年后的 1975 年，伯耶接到了一个名叫斯万森的陌生年轻人的电话，他希望当面向伯耶当面请教基因工程商业前景的问题，这恰好扣中伯耶的心弦，因此这一场原本只有 10 分钟的见面，足足聊了 3 个小时。

在一个灯光昏暗的酒吧中，伯耶向斯万森详细的介绍了自己心中基因工程的宏伟蓝图，而斯万森也告诉了伯耶如何将这一切实现，两人相见恨晚。

一拍即合之下，人类历史上第一家 Biotech 公司就这样诞生了。

依靠基因工程生产人胰岛素的故事，斯万森很轻松的就帮助基因泰克拿到了第一笔 20 万美元的投资。

在当时的欧洲，胰岛素是需求量很大的产品，但主要都是从猪和牛身上提取，偶尔会有人产生过敏反应，基因泰克生产的人胰岛素很好的避免了这个问题。

然而，虽然基因泰克推出了颠覆性的产品，但无奈于除研发，公司没有任何的药品商业化经验，如何将这一构想用于实践成为困扰公司最大的问题。

在最初的商业构想中，伯耶与斯万森便设想可以将技术授权给财力雄厚的制药企业，转嫁高昂的制药成本，包括药品研发、临床试验、政府审查及政府许可等，最终让药品成功上市销售。

但在先后接触了医药巨头诺和诺德和赫斯特后，基因泰克都吃了闭门羹。幸运的是，礼来看中了基因泰克的人胰岛素，并火速与其签约，帮助基因泰克完成了产品商业化的路径。

不仅是基因泰克，还有无数像伯耶那样抱有商业梦的科学家找到了方向，一时间 Biotech 成为美国最火热的创业项目。

1984 年初，美国 Biotech 药企的数量就增加至 200 家左右，而到了 1995 年，这一数字则增长至 1300 家，世界医药市场正式迎来 “Biotech 时代”。

1980 年 10 月基因泰克上市，至 1983 年 9 月的近三年时间中，美国共有 15 家 Biotech 公司上市，融资合计 4.2 亿美元。

而仅 1991 年，美国 Biotech 公司上市的数量就达到 121 家，合计融资 38 亿美元，1992 年更是进一步的增长至 151 家和 44 亿美元。

国内过去几年创新药的蓬勃发展，与之何其相似。

11 年前，埃克替尼成功上市，为中国创新药首度破冰；7 年前，中国药政改革开启新纪元，创新药迎来春天。

4 年前，港交所改革上市规则，允许未有收入、未有利润的生物科技公司上市，开启创新药的黄金时代。

2018 年 8 月，歌礼制药登陆港股，成为 18A 第一股。此后的三年中，分别有 9 家、14 家、20 家公司登陆港股市场，如果加上科创板的公司，数量更多。

02 Hatch-Waxman 法案助推热潮

如果说基因泰克成功开启了 “Biotech 时代”，那么真正将 Biotech 公司推向巅峰的则是 FDA 连续推出的两项法案。

1983 年-1984 年，FDA 分别颁布《罕见病药品法案》和《药品价格竞争与专利期补偿法案》（《Hatch—Waxman》）。这两条法案主要内容是为积极创新的药企提供税务优惠和专利保护，以鼓励药企们将研发的重点聚焦于创新药市场。

《Hatch—Waxman》推出之前，FDA 的政策是更有利于仿制药企业的。

根据 90 年代的统计数据，一款新药的平台临床前研究周期为 6.1 年，平均临床研究周期为 6.3 年，在 FDA 进行新药申请的平均审批时间为 1.8 年，加起来约在 14 年左右，而发明专利的保护期一般从申请日起 20 年。

这就导致一款创新药在上市不久后，就可能面临专利到期的尴尬，将迎来仿制药的全面冲击，严重打击了药企对于创新的投入积极性。

创新药与仿制药的矛盾在 1983 年达到顶峰。罗氏公司是盐酸氟西泮的原研厂家，该专利在 1984 年 3 月 17 日到期，然而在专利到期之前的一年，Bolar 制药公司就偷偷从加拿大进口了这种药物，并在同年申请开展生物等效性试验。

这一举动激怒了罗氏公司，于 1983 年 7 月 28 日将 Bolar 公司告上法庭。最终，法院裁决 Bolar 公司侵犯了罗氏公司的利益，并促使 FDA 在 1984 年推出了更倾向于创新药企的《Hatch—Waxman》法案。

《Hatch—Waxman》法案最主要的内容，就是给予创新药企专利期补偿时间，这一时间相当于临床研究时间的一半再加上 FDA 新药审批的时间。但这个专利期补偿时间不能超过 5 年，药品批复后的最长专利保护时间不得超过 14 年。

例如一款新药，临床前研究时间是 5 年，临床研究时间是 8 年，FDA 新药审批时间为 2 年，那么合计药品研发时间为 15 年。根据之前 20 年的期限，这款新药的专利保护期则只有 5 年。

但在《Hatch—Waxman》法案推出后，将会给这款新药 8 年临床研究时间一半，再加上 2 年 FDA 新药审批时间，合计 6 年的补偿。但由于 6 年超出了 5 年的专利期补偿上限，因此这款新药最终的专利期由 5 年延长至 10 年。

除了对于创新药的鼓励，FDA 还在 1989 年被曝出严重的贪腐事件，由于众多药企争夺首仿药资格，因此不少药企对 FDA 进行贿赂。最终有 42 名相关人员被罚，10 家仿制药企业受到牵连。

经此一役，公众对于仿制药的安全性和有效性的质疑甚嚣尘上，投资者对于仿制药的信心降至冰点。在当时的民意调查中，很多百姓甚至表示将不会考虑使用仿制药。

FDA 鼓励创新的做法与当时刚刚崛起专注于创新的 Biotech 公司的诉求不谋而合，因此没有仿制药包袱的 Biotech 公司自然而然成为了资本宠儿。

在 FDA 的助力下，美国 Biotech 企业迎来了他们的 “黄金十年”。

《Hatch—Waxman》法案加持下，一时间 Biotech 公司如雨后春笋般大批出现。据安永会计师事务所在 1995 年的统计，美国 1300 家 Biotech 公司中，有超过千家是在《Hatch—Waxman》法案推出后成立的，而这个行业的平均员工年龄也只有 33 岁。

在最疯狂的 1992 年，Biotech 公司股价一年大涨超过 250%，像 CENTOCOR 和 SYNERGEN 这样的老牌公司更是红得发紫。

政策对于行业及公司的影响，无疑是巨大的。不止美国，国内更是如此。

2019 年，中国医药产业在药监局的鼓励下，加速了对创新药审批的速度，简化了流程，为创新药的爆发创造了良好的环境。一时间，从 CXO，到创新药，再到基因检测，无不成为资本追逐的风口。

毫无疑问，即使是生物技术最尖端的美国，也不可能同时培育出数百家优秀的 Biotech 公司，这其中势必有公司被高估了。

我们目前的技术远没有美国发达，但却诞生出很多估值不低的公司，甚至部分企业 License in 后，估值比这款产品的原药厂家还要高。显然，泡沫正在加速酝酿，而政策的鼓励加速了泡沫的形成。

03 繁华落去，归于平静

当市场的预期大幅超越公司的本身价值，泡沫就这样出现了。

纵观 FDA 整体的政策轨迹，其实它是创新药与仿制药同时支持的。之所以支持创新药，是因为没有创新就没有进步；而支持仿制药则是全方位降低药物的售价，推动整个国家医药产业的良性发展。

因此，90 年代初 FDA 过于鼓励创新而打击仿制药的做法，无疑是特殊时间节点下的意外之举，显然这种状态是不可持续的，这也是为何市场对于创新药的预期在 1992 年达到顶峰的原因。

对于创新药企而言，“故事” 固然重要，但最重要的则是将这个 “故事” 变为现实。

正如前文所述，一款新药在 90 年代的研发周期在 14 年左右，而其中临床前 + 临床阶段的时间在十二年左右。实际上，一款药物推出十年，几乎已经能够验证它是否能够成型。

从 1983 年算起，至 1995 年正好是十二年，也就是说 1993-1995 年是第一批 Biotech 企业兑现承诺的时刻。

然而，在享受到市场的高估值后，大多数的 Biotech 药企却并没有兑现自己的承诺，再加上本身这些公司就没有业绩支撑，所以也就造成了预期与业绩的双杀。

以代表美股 Biotech 公司的 BTK 指数为例，从 1992 年底的阶段高点 176 点算起，至 1995 年中期的底部 77 点，不到两年的时间就跌去了 56%。

文章开头提到的 Synergen 公司，只不过是无数研发管线失败公司的一个缩影。当此前讲的故事难以自圆，导致投资者开始不再相信所谓专家的观点。由于生物技术本就看不见摸不到，因此无论好坏的 Biotech 公司，一并乱杀，这才造成华尔街分析师所担心的 “Biotech 公司大崩盘”。

在 80 年代，一款药品只要进入到临床 III 期试验，几乎都可以保证获得 FDA 的批准，因此筹集资金变得更加容易。但在 Synergen 等六家 Biotech 公司先后失败在败血症上时，临床 III 期试验的案例比比皆是。

例如同样倒在败血症面前的 Cortech 公司，在临床失败之前，专家依然认为其通过有 90% 以上的概率通过 III 期临床试验。这导致预期成为一种不可信的东西。

另一个摧毁投资者信仰的则是药品在适用症上的差异。

安进和 Immunex 都开发了促白细胞生长的药物，但由于 Immunex 公司的 Leukine 仅申请了在骨髓移植中使用，而安进的 Neupogen 则被批准在更广泛的化疗中使用。因此在 1993 年财报的时候，安进Neupogen 的销售额高达 2.9 亿美元，而 Leukine 却仅为 2290 万美元。

那一段悲惨的时间中，“闪崩” 成了美国 Biotech 公司的常态，那些曾经被市场强烈看好的管线，只要临床数据欠佳，立刻就会引发投资者的抛售。1993 年、1994 年，两年中股价一夜腰斩的 Biotech 公司就不下十家。

在最悲观的 1995 年，已经几乎没有投资者敢去看多 Biotech 公司了，但这个行业并没有消失，相反如基因泰克、安进、健赞等龙头企业凭借自身产品竞争力成功穿越周期。

回看 1993 年-1995 年美国 Biotech 公司的 “大崩盘”，对如今的生物制药企业由两大启示：其一，投资者对于临床中的管理应该更加理性；其二，适用症的大小可能直接决定一个产品的天花板。

对于大多数的 Biotech 公司来说，那是一场灾难，但对于拥有核心竞争力的公司而言，这实则是大浪淘沙的必然过程。我们的医药公司不同样如此吗？

04 真金不怕火炼

以穿越者的视角看，事情的发展并未如这些分析师所料。熬过 1995 年的寒冬后，美国 Biotech 公司又在二十一世纪达到了新的高度。

复盘从这场 “大逃杀” 中突围的 “吃鸡选手”，实则有许多东西值得如今的中国医药企业借鉴。总结起来主要有两条条路径：充分融资、打造爆款。

第一条路径，通过股权融资，获得充足的资金来持续孵化项目。

基因泰克的发现就是最好的案例。虽然基因泰克已经商业化研制出人胰岛素、生长激素等产品，但对于治疗中风的新药 Activase 投入过多，使得公司无力承担后续管线的研发。

迫于资金压力，基因泰克在 1990 年以 60% 股份为筹码，从罗氏那里获得了 21 亿美元。正是由于这次大手笔的融资，才让基因泰克成功穿越 1992-1995 年的创新药 “死亡谷”。

1993 年-2000 年，基因泰克先后推出了 Nutropin、Pulmozyme、Rituxan、Herceptin 和 TNKase 五款产品，适应症跨越肾功能不全、类风湿性关节炎、乳腺癌等众多疾病。

依附于大药企的方式，虽然让基因泰克失去了发展的主动权，但其依然在 2008 年创造 780 亿美元的 “市值神话”。在估值高位时，罗氏以 437 亿美元收购了基因泰克的剩余股权。成为了罗氏集团的全资子公司，基因泰克也算是功成身退。

第二条路径，拓展合作，寻求打造爆款的可能。

不同于基因泰克依附于大药企的做法，安进选择的则是更加独立自主的道路，通过创立合资企业的方式，跨越资金和渠道上的不足。

安进的开局并不算顺利，在研制第一款产品促红细胞生长素（EPO）时，公司就遇到了资金问题。为了最大限度的降低风险，安进选择联合成立合资企业来分散风险。

1984 年，安进与麒麟啤酒株式会社共同投资 1200 万美元建立合资企业，在欧美和日本等地销售促红细胞生长素（Epogen）；此后又与强生合作，授出 Epogen 产品在欧洲的权益和美国市场的部分权益。

这款耕耘多年的产品最终在 1989 年 6 月获批，并在当年就给安进带来了 260 万美元的收入。更让市场想不到的是，在上市后的第二年，Epogen 产品的销售就突破了 1.4 亿美元。

第二款产品促白细胞因子（Neupogen），安进依然将日本和中国的销售权授予麒麟啤酒，而后又在 1988 年将 Neupogen 大多数国家的销售权许可给罗氏公司。

这两款产品成功为安进贡献了稳定的现金流。1992 年，安进就成为首家销售额突破十亿美元的 Biotech 公司。

在 Biotech 公司的低谷中，安进不仅没有受到影响，反而逆势扩张。先是 1994 年获批 Neupogen 用于骨髓移植，同年又逆势收购研发败血症失败的 Synergen 公司。

依靠 Epogen 和 Neupogen 两大爆款产品，安进业绩爆发式增长，1999 年其营收就达到 34 亿美元，净利润 11 亿美元。

从基因泰克和安进这两个案例中，我们可以清晰的发现资金以及爆款对于 Biotech 公司的重要性。复盘绝大多数的成功药企，它们的崛起之路都要追溯到 1-2 款爆款产品。

目前，中国创新药也被投资者 “抛弃”，造成了估值的全面下降。鼓励创新之下，专注创新药的企业成为资本布局方向，但除了专注研发，显然有很多企业在浑水摸鱼。估值下降并非行业的末日，拥有优秀管线布局的企业依然会在经历低谷后重新崛起。

归根到底，在 Biotech 公司遭受市场质疑时，最直接的方法就是用产品来证明自己。这不仅需要超强的科研实力，前瞻性的大格局视野，同时也需要具备充足的资金储备，来建立起一条阶梯式的产品管线。

05 历史带来的启示

经过 1992 年-1995 年的验证后，一批像基因泰克、安进这样具备产品核心竞争力的公司，凭借过硬的研发实力，以及前瞻性的战略规划，成功在 21 世纪迎来了真正的巅峰，美国医药市场也在 2000 年之后迎来了新一波的牛市。

如果说 Biotech 公司的 “黄金十年” 是由 FDA 注重创新而引发的 “政策” 行情，那么 2000 年之后则是完全由成功 Biotech 产品带来 “价值回归”。

随后的时间中，单抗、双抗、ADC、CAR-T 等技术逐渐走向舞台，让市场知道此前的 “故事” 并非泡影，基因工程技术如今已经真真切切成为人们攻克疑难杂症的核心技术。市场也开始重新寻找那些优质的 Biotech 公司。

当然，后续 Biotech 行业又发生了很多周期性的波动，这些就留待后续有机会再跟大家探讨。仅以当下而言，中国创新药很可能已经进入了 “黎明前的黑暗”，经历短期的蛰伏后，定会有优秀的企业重新崛起。

以史为鉴，对于更看重创新的 Biotech 行业来说，估值回落并非坏事，它能够让市场重回理性，避免劣币驱逐良币的情况。真正有实力的公司，往往会穿越迷雾最终成长为行业巨头。

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美国第一次 Biotech 泡沫启示录