Nuvalent 在 ESMO 2024 大会上展示了其 ROS1 和 ALK 阳性非小细胞肺癌平行主导项目的临床数据及加速开发时间表 | NUVL 股票新闻

ARROS-1 和 ALKOVE-1 臨牀試驗的更新的一期劑量遞增數據繼續支持 zidesamtinib 和 NVL-655 潛在的最佳類別特性

ARROS-1 和 ALKOVE-1 臨牀試驗二期部分的快速招募；ROS1 和 ALK 項目的關鍵數據現預計於 2025 年公佈

預計在 2025 年上半年開始進行針對治療初治患有晚期 ALK 陽性非小細胞肺癌患者的 NVL-655 的 ALKAZAR 三期隨機對照試驗

公司將於今天東部時間上午 8:30/中歐時間下午 2:30 舉行電話會議

, /PRNewswire/ -- Nuvalent, Inc.(納斯達克股票代碼: NUVL)，一家專注於為癌症中已臨牀證實的激酶靶點創造精準靶向療法的臨牀階段生物製藥公司，今天在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）2024 年大會上重點介紹了正在進行的 zidesamtinib 的 ARROS-1 一期/二期臨牀試驗和 NVL-655 的 ALKOVE-1 一期/二期臨牀試驗的已完全招募的一期劑量遞增部分的更新數據的展示。zidesamtinib 是一種新型 ROS1 選擇性抑制劑，而 NVL-655 是一種新型 ALK 選擇性抑制劑。_

此外，公司宣佈了 zidesamtinib 和 NVL-655 並行主導項目的發展策略和時間表的進展和更新，包括其針對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）初治患有 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的發展策略：

• ARROS-1 試驗的 zidesamtinib 針對 TKI 初治和 TKI 預治患有晚期 ROS1 陽性 NSCLC 和其他實體瘤的二期部分： 從 2023 年 9 月至 2024 年 9 月 1 日，共有 227 名患者參加了正在進行的 ARROS-1 試驗的單臂多隊列二期部分，該試驗旨在進行註冊。公司預計將於 2025 年報告該試驗的關鍵數據。
• ALKOVE-1 試驗的 NVL-655 針對 TKI 初治和 TKI 預治患有晚期 ALK 陽性 NSCLC 和其他實體瘤的二期部分： 從 2024 年 2 月至 2024 年 9 月 1 日，共有 229 名患者參加了正在進行的 ALKOVE-1 試驗的單臂多隊列二期部分，該試驗旨在為 TKI 預治患者進行註冊。公司還預計將於 2025 年報告該試驗的關鍵數據。
• ALKAZAR 試驗的 NVL-655 針對 TKI 初治患有晚期 ALK 陽性 NSCLC 的三期隨機對照試驗： ALKAZAR 三期試驗將是一項全球性、隨機對照試驗，旨在評估 NVL-655 與目前用於治療 TKI 初治患有 ALK 陽性 NSCLC 患者的標準治療的比較。患者將以 1:1 的比例隨機分配，接受 NVL-655 單藥治療或 ALECENSA®（阿來替尼）單藥治療，這反映了與合作醫學科學家的協作意見和與美國食品藥品監督管理局（FDA）的一致性。公司計劃於 2025 年上半年啓動 ALKAZAR 研究。_

"我們 ARROS-1 和 ALKOVE-1 研究的一期部分已經為 zidesamtinib 和 NVL-655 作為選擇性、穿透血腦屏障、TRK 保留 TKI 的初步臨牀概念證明奠定了基礎，這在今天在 ESMO 展示的患者亞組中表現出的初步安全性概況和觀察到的反應持久性所示，這有望推動治療範式的提升，" Nuvalent 首席醫學官 Christopher Turner, M.D.表示。"我們相信 zidesamtinib 和 NVL-655 不僅有潛力滿足第三線明顯的醫療需求，其中沒有已批准的療法表現出臨牀益處，而且還可以為第二線提供差異化選擇，包括對於由於中樞神經系統轉移或耐藥突變導致疾病進展的患者，最終在一線提供深度、持久的反應。"

"我們感謝我們項目的研究者對我們項目的強烈熱情，這體現在我們 ARROS-1 和 ALKOVE-1 試驗的加速二期招募中。我們現在預計將於 2025 年報告兩項二期試驗的關鍵數據，" Nuvalent 首席發展官 Darlene Noci, A.L.M.表示。"隨着我們計劃的 ALKAZAR 隨機對照三期研究的宣佈，我們也很高興為初治患有晚期 ALK 陽性 NSCLC 的患者建立潛在的註冊途徑。通過我們多管齊下的策略，我們的目標是儘可能高效地為患者帶來有望成為最佳類別的療法，可以提升治療範式。我們期待在 2025 年上半年啓動 ALKAZAR 研究。"

ALKAZAR 試驗旨在招募約 450 名 TKI 初治患有 ALK 陽性 NSCLC 的患者。主要終點是基於盲法獨立中央評估（BICR）的無進展生存期（PFS）。次要終點包括基於研究者評估的 PFS，以及客觀緩解率（ORR）、顱內客觀緩解率（IC-ORR）、總生存期（OS）和安全性的 BICR 評估。

"在今年初，我們宣佈了 OnTarget 2026 運營計劃，詳細説明了我們通向 2026 年首次批准的潛在途徑，該批准來自我們的新型激酶抑制劑管線。通過今天的更新，我們已成功實現了 2024 年制定的所有支持性里程碑，並相信我們現在正按計劃將於 2025 年分享我們兩個並行主導項目的關鍵數據，這證明了我們團隊不懈的奉獻精神，" Nuvalent 首席執行官 James Porter 博士表示。"我對我們迄今取得的成就感到非常自豪，並對未來充滿樂觀。在鼓舞人心的 Phase 1 概念驗證數據基礎上，我們全球 Phase 2 試驗的強勁招募勢頭，與 FDA 在我們的 Phase 3 ALKAZAR 研究設計上的一致性，以及我們經驗豐富團隊的奉獻精神，我們有信心能夠繼續推動我們的項目朝着儘快將其交付給需要的患者的目標前進。"

在 ESMO 2024 年會議上的 ARROS-1 Phase 1 更新

從 2022 年 1 月至 2023 年 8 月，ARROS-1 的 Phase 1 部分招募了 104 名患者（99 例非小細胞肺癌，5 例其他實體瘤）。患者口服 zidesamtinib，劑量範圍為 25 至 150 毫克每日一次（QD），選擇 100 毫克 QD 作為推薦的 Phase 2 劑量（RP2D）。未觀察到安全性和有效性的臨牀顯著暴露 - 反應關係，並且報告了所有劑量的數據。

患者羣體經過了大量預治療，中位數為 3 種先前治療方案（範圍 1-11）。104 名患者中，69%（72/104）患者有≥2 種先前 ROS1 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），66%（69/104）接受過化療。值得注意的是，55%（57/104）的患者接受過 lorlatinib 治療，21%（22/104）接受過 repotrectinib 治療，突顯了該人羣與其他 ROS1 抑制劑先前試驗的差異化特性。52%（54/104）患者有中樞神經系統轉移史，包括在接受穿透血腦屏障 TKIs lorlatinib 和/或 repotrectinib 治療後疾病進展的病例。

截至 2024 年 7 月 1 日，71 名接受過治療的 ROS1 陽性非小細胞肺癌患者可評估療效。所有接受治療人羣的中位隨訪時間為 12.1 個月（範圍 0.8-29.4）。

使用 zidesamtinib 治療在可評估療效患者的關鍵亞組中產生持久的臨牀反應（根據 RECIST 1.1 的 ORR）。截至數據截止日期：

ROS1 陽性非小細胞肺癌可評估療效 |

Zidesamtinib，所有劑量 | |

ORR |

mDOR（月）|

DOR ≥

6 個月 * |

DOR ≥

12 個月 * | |

任何先前治療（1-4 種先前 ROS1 TKIs ± 化療）|

44%

（31/71，2 例完全緩解）|

NR |

83% |

67% | |

未接受 repotrectinib 治療 |

51%

（27/53）|

NR |

88% |

71% | |

≥2 種先前 ROS1 TKIs**（≥第 3 線；± 化療）|

41%

（21/51）|

12.1 |

75% |

54% | |

僅先前接受 crizotinib 治療（第 2 線；± 化療）|

73%

（8/11）|

NR*** |

100%*** |

100%*** | |

NR = 未達到

* 根據 Kaplan-Meier 估計的 DOR 分析。

** Zidesamtinib 已獲得 FDA 突破性療法指定，用於治療先前接受過 2 種或更多種 ROS1 陽性轉移性非小細胞肺癌患者，

*** 在響應者中沒有疾病進展。 |

在確診為 ROS1 G2032R 耐藥突變的患者子集中，repotrectinib 未接受治療的患者 ORR 為 72%（13/18）。

在可測量中樞神經系統病灶的患者中，IC-ORR 為 50%（4/8），其中 7/8 患者先前接受過穿透血腦屏障 TKIs lorlatinib 和/或 repotrectinib 治療。mIC-DOR 尚未達到，在確認的中樞神經系統響應者中未觀察到中樞神經系統進展。

Zidesamtinib 耐受性良好，初步安全性概況有利且與其 ROS1 選擇性、TRK 節約設計一致。在所有劑量中的 104 名接受治療患者中，最常見的治療相關不良事件（TRAEs）包括外周水腫（19%）、ALT 升高、AST 升高和體重增加（各 11%）。在這些最常見的 TRAEs 中，有一個體重增加的三級事件。沒有因 TRAEs 而中止治療。由於 TRAEs 導致劑量減少的患者佔 8%。未確定最大耐受劑量。

公司認為這些初步數據表明 zidesamtinib 有望滿足 ROS1 陽性非小細胞肺癌的第三線治療的醫療需求，其中沒有已批准的療法表現出臨牀益處，並在第二線提供差異化選擇，那裏也存在醫療需求。此外，公司認為在大量預治療患者中，這些數據有潛力轉化為一線環境中的深層持久反應。

對於 TKI 未接受和 TKI 預治療的 ROS1 陽性非小細胞肺癌患者，正在進行 ARROS-1 臨牀試驗的 Phase 2 部分進一步調查，旨在進行註冊。公司預計將於 2025 年報告關鍵數據。

在 ESMO 2024 年會議上的 ALKOVE-1 Phase 1 更新

從 2022 年 6 月至 2024 年 2 月，ALKOVE-1 的 Phase 1 部分招募了 133 名患者（131 例非小細胞肺癌，2 例其他實體瘤）。患者口服 NVL-655，劑量範圍為 15 至 200 毫克 QD，選擇 150 毫克 QD 作為 RP2D。

患者羣體經過了大量預治療，中位數為 3 種先前治療方案（範圍 1-9）。133 名患者中，46%（61/133）患者有≥3 種先前 ALK TKIs，56%（74/133）接受過化療。值得注意的是，84%（111/133）的患者接受過 lorlatinib 治療，51%（68/133）具有任何次級 ALK 耐藥突變，包括 26%（34/133）具有複合（≥2）ALK 突變，突顯了該人羣與先前試驗的 ALK 抑制劑的差異化特性。56%（75/133）患者有中樞神經系統轉移史，包括在接受穿透血腦屏障 TKI lorlatinib 治療後疾病進展的病例。

截至 2024 年 6 月 15 日截止日期，共有 103 名經過重度治療的 ALK 陽性非小細胞肺癌患者接受了各種劑量的治療並進行了反應評估，其中 39 人接受了 RP2D 治療。所有接受治療人羣的中位隨訪時間為 8.0 個月（範圍 0.2 至 22.5 個月）。

NVL-655 治療導致在 RP2D 接受治療的反應評估患者和所有劑量水平的關鍵亞組中持久的臨牀反應（根據 RECIST 1.1 評估）。截至數據截止日期：

ALK 陽性非小細胞肺癌反應評估 |

NVL-655 在 RP2D |

NVL-655，所有劑量 | |

ORR |

mDOR（月）|

DOR ≥

6 個月 * |

ORR |

mDOR（月）|

DOR ≥

6 個月 * | |

任何先前治療

（1-5 次先前 ALK TKI ± 化療）|

38%

（15/39）|

NR |

100% |

38%

（39/103）|

14.4 |

78% | |

Lorlatinib 預治療

（≥第 3 線 **；± 化療）|

35%

（11/31）|

NR |

100% |

35%

（30/85）|

9.2 |

75% | |

帶有複合 ALK 耐藥突變 |

64%

（7/11）|

NR |

100% |

54%

（15/28）|

14.4 |

80% | |

Lorlatinib 未曾治療

（≥第 2 線；± 化療）|

57%

（4/7）|

NR |

100% |

53%

（9/17）|

NR |

88% | |

帶有 ALK 耐藥突變 |

80%

（4/5）|

NR*** |

100%*** |

88%

（7/8）|

NR*** |

100%*** | |

NR = 未達到

* 根據 Kaplan-Meier 估計的 DOR 分析。

** NVL-655 已獲得 FDA 突破性療法指定，用於治療先前接受過 2 種或更多種 ALK TKI 治療的局部晚期或轉移性 ALK 陽性非小細胞肺癌患者

*** 在響應者中未觀察到疾病進展。 |

在所有劑量中觀察到了對具有可測或不可測 CNS 病變的患者的 CNS 反應，包括先前接受過穿透血腦屏障的 TKI lorlatinib 的患者中出現完全顱內反應。所有經確認的 CNS 反應者中未觀察到 CNS 進展。

NVL-655 耐受性良好，初步安全性概況與其選擇性作用於 ALK、保留 TRK 的設計一致。在所有劑量中接受治療的 133 名患者中，最常見的 TRAEs 是 ALT 增高（34%）、AST 增高（30%）、便秘（16%）、味覺障礙（13%）和噁心（12%）。在這些最常見的 TRAEs 中，13% 的患者出現了 3 級 ALT 增高，一名患者出現了 4 級 ALT 增高，9% 的患者出現了 3 級 AST 增高。氨基轉移酶升高通常是暫時的和可逆的。

由於 TRAEs 而中止治療的患者佔 2%，劑量減少發生在 15% 的患者中。未確定最大耐受劑量。

公司認為這些初步數據表明 NVL-655 有望滿足 ALK 陽性非小細胞肺癌三線治療中尚未證明臨牀益處的醫療需求，並在二線提供差異化選擇。ALKOVE-1 臨牀試驗的進行中 2 期部分旨在為先前接受 TKI 治療的 ALK 陽性非小細胞肺癌患者進行註冊意圖設計，並公司預計將於 2025 年報告關鍵數據。

此外，公司認為在重度治療患者中的這些數據有潛力轉化為一線環境中的深層持久反應。公司計劃在 2025 年上半年啓動具有註冊意圖的 ALKAZAR 第 3 期隨機對照研究，用於治療未曾接受 TKI 治療的患者。

電話會議信息

在 2024 年 9 月 14 日（週六）上午 8:30（東部時間）/下午 2:30（中歐時間）於西班牙巴塞羅那舉行的 ESMO 大會上進行口頭展示後，管理層將舉辦現場網絡直播和電話會議。

要接入電話，請至少提前 10 分鐘在此處在線註冊進行現場網絡直播，或撥打 +1 (800) 836-8184（國內）或 +1 (646) 357-8785（國際），並要求加入 Nuvalent 電話會議。隨附的幻燈片和現場視頻網絡直播將在 Nuvalent 網站的投資者部分 https://investors.nuvalent.com/events 中提供。回放和隨附的幻燈片將在 Nuvalent 網站上存檔 30 天。

關於 Zidesamtinib 和 ARROS-1 第 1/2 期臨牀試驗

Zidesamtinib 是一種新型的穿透血腦屏障的 ROS1 選擇性抑制劑，旨在克服目前可用的 ROS1 抑制劑存在的限制。Zidesamtinib 旨在保持對已發展耐藥於目前可用的 ROS1 抑制劑的腫瘤的活性，包括具有 G2032R 等治療新發 ROS1 突變的腫瘤。此外，Zidesamtinib 旨在具有中樞神經系統（CNS）穿透性，以改善具有腦轉移患者的治療選擇，並避免對結構相關的肌動蛋白受體激酶（TRK）家族的抑制。這些特性有潛力避免雙重 TRK/ROS1 抑制劑引起的 TRK 相關 CNS 不良事件，並推動患者在所有治療線上獲得深層持久反應。Zidesamtinib 已獲得突破性療法指定，用於治療先前接受過 2 種或更多種 ROS1 酪氨酸激酶抑制劑治療的 ROS1 陽性轉移性非小細胞肺癌患者，並獲得了 ROS1 陽性 NSCLC 的孤兒藥品指定。

Zidesamtinib 目前正在進行 ARROS-1 試驗（NCT05118789），這是一項針對晚期 ROS1 陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者的第一階段/第二階段臨牀試驗。完成的第一階段招募了之前接受過至少一種 ROS1 TKI 的 ROS1 陽性非小細胞肺癌患者，或者之前接受過治療的其他 ROS1 陽性實體腫瘤患者。試驗的第一階段旨在評估 NVL-520 的整體安全性和耐受性，額外目標包括確定推薦的第二階段劑量（RP2D），表徵藥代動力學特徵，以及評估初步抗腫瘤活性。正在進行的全球單臂開放標籤的第二階段旨在註冊意圖為 TKI 未經治療和 TKI 預先治療的 ROS1 陽性非小細胞肺癌患者。

關於 NVL-655 和 ALKOVE-1 第一/第二階段臨牀試驗

NVL-655 是一種新型的穿透血腦屏障的 ALK 選擇性抑制劑，旨在克服目前可用 ALK 抑制劑存在的限制。NVL-655 被設計為在已對第一、第二和第三代 ALK 抑制劑產生耐藥性的腫瘤中保持活性，包括具有單一或複合治療誘導的 ALK 突變（如 G1202R）的腫瘤。此外，NVL-655 被設計為具有中樞神經系統（CNS）穿透性，以改善對具有腦轉移的患者的治療選擇，並避免對結構相關的肌動蛋白受體激酶（TRK）家族的抑制。這些特性共同具有潛力避免雙重 TRK/ALK 抑制劑引起的 TRK 相關 CNS 不良事件，並推動所有治療線路患者的深度、持久的反應。NVL-655 已獲得突破性療法指定，用於治療曾接受過 2 種或更多種 ALK 酪氨酸激酶抑制劑治療的局部晚期或轉移性 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，並獲得了 ALK 陽性 NSCLC 的孤兒藥品指定。

NVL-655 目前正在進行 ALKOVE-1 第一/第二階段臨牀試驗的第二階段評估，這是一項關於 NVL-655 在晚期 ALK 陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者中的第一次人體研究（NCT05384626）。完成的第一階段招募了之前接受過至少一種 ALK TKI 的 ALK 陽性非小細胞肺癌患者，以及之前接受過至少一種系統性抗癌治療的其他 ALK 陽性實體腫瘤患者。主要目標是確定 ALK 陽性實體腫瘤患者中 NVL-655 的推薦第二階段劑量（RP2D），以及如適用，最大耐受劑量（MTD）。額外目標包括表徵整體安全性、耐受性和藥代動力學特徵，以及評估 NVL-655 的初步抗腫瘤活性。正在進行的全球單臂開放標籤的第二階段旨在註冊意圖為 ALK 陽性非小細胞肺癌的 TKI 預先治療患者，併為 TKI 未經治療的 ALK 陽性非小細胞肺癌患者進行初步調查。

關於 Nuvalent Nuvalent, Inc.（納斯達克：NUVL）是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於為癌症患者創造精準靶向療法，旨在克服現有臨牀證明的激酶靶點治療的侷限性。藉助化學和基於結構的藥物設計方面的深厚專業知識，我們開發創新的小分子藥物，具有克服耐藥性、最小化不良事件、處理腦轉移並推動更持久反應的潛力。Nuvalent 正在推進一個強大的管線，包括針對 ROS1 陽性、ALK 陽性和 HER2 改變的非小細胞肺癌的調查候選藥物，以及多個處於發現階段的研究項目。

前瞻性聲明 本新聞稿包含根據 1995 年修訂的《私人證券訴訟改革法》的前瞻性聲明，包括但不限於 Nuvalent 的戰略、業務計劃和重點；zidesamtinib 和 NVL-655 的臨牀開發計劃；預計從 Nuvalent 的 zidesamtinib 和 NVL-655 臨牀試驗中報告數據讀數的時間；ALKAZAR 試驗的設計和時間安排，包括與 FDA 就試驗設計的一致性；zidesamtinib 和 NVL-655 的潛在臨牀效果；Nuvalent 的管線項目的潛力，包括 zidesamtinib 和 NVL-655；數據讀數和報告的含義；Nuvalent 用於癌症治療的研究和開發計劃；以及與藥物開發相關的風險和不確定性。"可能"、"或許"、"將"、"可能"、"會"、"應該"、"期望"、"計劃"、"預期"、"目標"、"打算"、"相信"、"估計"、"尋求"、"預測"、"未來"、"項目"、"潛力"、"繼續"、"目標"或這些術語的否定形式和類似詞語或表達旨在識別前瞻性聲明，儘管並非所有前瞻性聲明都包含這些識別詞語。藥物開發和商業化涉及高度風險，只有少數研究和開發項目最終會使產品商業化。您不應過度依賴這些聲明或所呈現的科學數據。

本新聞稿中的任何前瞻性聲明均基於管理層目前的期望和信念，並受到一系列風險、不確定性和重要因素的影響，這些因素可能導致實際事件或結果與本新聞稿中包含的任何前瞻性聲明所表達或暗示的結果有實質性差異，包括但不限於：Nuvalent 可能無法完全招募 ARROS-1、ALKOVE-1 或 ALKAZAR 試驗，或者招募時間超出預期；在臨牀前研究或臨牀試驗過程中獲得的額外數據、分析或結果可能引發意外關切；早期臨牀試驗結果可能無法預測後期臨牀試驗結果的風險；臨牀試驗數據可能不足以支持註冊，Nuvalent 可能需要在尋求產品候選藥註冊之前進行一項或多項額外的研究或試驗；Nuvalent 可能無法實現其 OnTarget 2026 經營計劃中設定的目標和里程碑；不良安全事件的發生；FDA、歐洲藥品管理局或其他外國監管機構可能不會按照我們預期的時間表或根本不會批准我們的潛在產品的風險；意外成本、延遲或其他意外障礙的風險；Nuvalent 可能無法從其發現項目中提名藥物候選者的風險；公共衞生緊急情況或全球地緣政治環境對 Nuvalent 的臨牀試驗、戰略和未來運營，包括 ARROS-1、ALKOVE-1 和 ALKAZAR 試驗的時間安排和預期時間安排以及結果的直接或間接影響；Nuvalent 計劃與監管機構互動的時間和結果；以及與獲取、維護和保護 Nuvalent 知識產權相關的風險。這些以及其他風險和不確定性在 Nuvalent 截至 2024 年 6 月 30 日季度報告的 “風險因素” 一節中有更詳細的描述，以及與證券交易委員會的任何先前和隨後的備案。此外，任何前瞻性聲明僅代表 Nuvalent 今天的觀點，不應依賴其作為任何隨後日期觀點的代表。Nuvalent 明確否認更新任何前瞻性聲明。

消息來源：Nuvalent，Inc.